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研究人员在两名精神分裂症患者中发现了一种罕见的基因突变，该突变导致小鼠表现出与精神分裂症相关的行为。这种突变增加了甘氨酸脱羧酶（GLDC）的水平，这种酶会降解甘氨酸，从而减少NMDA受体的激活。携带额外GLDC基因拷贝的小鼠表现出类似精神分裂症的行为，证实了该基因在疾病中的作用。高级脑分析显示，特定脑区中可用的甘氨酸显著减少，破坏了神经信号传递。

关键发现

• 基因关联：GLDC基因的额外拷贝导致小鼠出现类似精神分裂症的行为。

• 脑功能破坏：突变降低了关键脑区中甘氨酸的可用性，损害了NMDA受体的功能。

• 神经影响：观察到突触活动减少和学习相关脑功能受损。

研究背景

伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的研究人员与马萨诸塞州和德国的同事合作，报告了两名精神分裂症患者中发现的一种基因突变，该突变也在携带相同突变的小鼠中增加了与精神分裂症相关的行为。这一发现是罕见的直接基因与精神病关联的案例。

研究方法

研究始于马萨诸塞州麦克莱恩医院发现两名精神分裂症患者携带一种基因突变。他们携带了包含GLDC基因的DNA片段的多个拷贝。研究团队与Rudolph实验室合作，创建了携带相同突变的小鼠模型。

研究结果

• 小鼠行为：携带与人类患者相似突变的小鼠表现出与精神分裂症相关的行为。

• 基因验证：研究人员进一步开发了仅携带GLDC基因额外拷贝的小鼠模型，发现仅GLDC基因的额外拷贝就足以引发观察到的精神分裂症样行为。

• 脑内机制：研究发现，GLDC酶的活性增加导致甘氨酸水平降低，进而抑制了NMDA受体的功能。

详细分析

• 甘氨酸水平：尽管全脑甘氨酸水平无明显差异，但在海马体的特定亚区（齿状回）中，可用于激活NMDA受体的甘氨酸显著减少。

• 突触活动：齿状回的突触活动减少，长期增强作用（学习过程中突触活动的持续增强）也受到影响。

• 生化分析：齿状回的生化分析显示，与精神分裂症相关的某些通路活性降低，进一步证实了GLDC增加和甘氨酸减少对NMDA受体功能的抑制作用。

研究意义

• 疾病机制：该研究揭示了GLDC作为NMDA受体的新型调节因子的作用，为理解精神分裂症的病理生理学提供了新视角。

• 潜在应用：研究结果不仅对精神分裂症有重要意义，还为其他与NMDA受体功能相关的脑功能（如学习和记忆）研究提供了新方向。

研究支持

该研究得到了美国国立卫生研究院、麦克莱恩医院Shervert Frazier研究所、哈佛大学和麻省理工学院Broad研究所Stanley精神病研究中心以及哈佛脑科学倡议双相情感障碍种子基金的支持。

关于本研究

• 作者：Liz Ahlberg Touchstone

• 来源：伊利诺伊大学

• 联系人：Liz Ahlberg Touchstone – 伊利诺伊大学

• 原始研究：封闭访问。“An increased copy number of glycine decarboxylase (GLDC) associated with psychosis reduces extracellular glycine and impairs NMDA receptor function” by Uwe Rudolph et al. Molecular Psychiatry

总结：这项研究通过基因突变与行为表现的直接关联，揭示了GLDC基因在精神分裂症中的重要作用，并为未来的疾病诊断和治疗提供了潜在的新靶点。