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来自霍华德·休斯医学研究所生理学与生物化学系、加州大学旧金山分校、匹兹堡大学以及德克萨斯大学西南医学中心的研究人员，通过条件致死第二位点抑制因子酵母筛选，确定了电压感应位点（VSD）的穿膜包装，构建了一个以六对相互作用的蛋白质残基为构架基础的钾离子通道down state模式。该模式与up state模式的比较，加深了对钾离子通道结构与功能的理解。研究成果发表于《自然》杂志在线版。

领导该研究的是著名华裔生物学家詹裕农和叶公杼。他们的团队长期致力于离子通道与神经发育研究，此次工作为理解电压门控钾通道的构象变化提供了关键结构基础。

细胞离子通道的结构与功能正常是维持生命过程的基础，其基因变异和功能障碍与多种疾病的发生发展相关。离子通道主要类型包括钾、钠、钙、氯和非选择性阳离子通道，其中电压门控性钾通道是钾通道超家族中成员最多、最为复杂的亚家族。Kv通道由Kvα亚单位和辅助亚单位组成，其亚型或亚单位的突变与学习记忆损伤、共济失调、癫痫、神经性耳聋等神经疾病有关。

Kv通道孔环绕着4个电压感应位点VSDs，VSDs构象变化调控植物钾离子吸收和动物电兴奋性。该过程由每个VSD第四穿膜片段上的正电荷残基簇引发，将VSD导入负电压位置的down state或正电压的up state。尽管Kv1.2与up state可能存在对应关系，但down state的S4局部环境及其电压门控变化仍不清楚。

本研究中，研究人员利用酵母筛选确定了down state下VSD的穿膜包装。筛选通过KAT1（一种真核生物Kv通道）在down state下引导钾离子，逆转钾离子转运缺陷型酵母生长。从条件致死突变中KAT1通道分析，研究人员识别了恢复酵母生长的第二位抑制突变，构建了以六对相互作用蛋白质残基为构架的通道down state模式，并通过空间构象抑制因子突变验证。

进一步对比down state模式与up state Kv1.2结构，发现VSDs在门控过程中发生大量重整，但两种状态下S4片段仍保持在中心孔和VSD其他部分之间。这一发现揭示了电压门控过程中保守的结构特征，为后续药物设计提供了潜在靶点。

附：夫妇相随——记华裔美国科学院院士伉俪

詹裕农与叶公杼来自同一所大学，毕业后同时被加州理工学院录取，就读期间同时从物理系转至生物系，并在助理教授、副教授、教授晋升中巧合地同一年晋升。1984年，他们同时被霍华德·休斯医学研究所聘为研究员。1996年同时当选美国科学院院士，此前叶公杼因丈夫未获提名而婉拒荣誉。

他们主要研究钾离子通道和果蝇神经发育，1986年首次克隆出钾离子通道Shaker基因，该工作与2003年诺贝尔化学奖主题吻合。其实验室培养出多位华人科学家，包括时松海、杨建、沈华智和饶毅等。

他们在Cell、Science、Nature、Neuron等顶级期刊发表多篇文章，今年已有8篇。10月7日Cell杂志文章“Common Molecular Pathways Mediate Long-Term Potentiation of Synaptic Excitation and Slow Synaptic Inhibition”是其新成果，研究发现CA1锥形神经元信号通路可诱导慢抑制性突触后电位的长时程增益。