一项发表于《自然·通讯》的研究提出了一种名为SynTrogo（合成性胞啃）的合成分子方法，通过工程化神经元-星形胶质细胞相互作用来调控突触连接。该方法利用高亲和力的GFP和GFP纳米抗体对，在两种不同细胞群之间诱导强烈的细胞-细胞相互作用，引发类似“胞啃”的过程，使表达受体的细胞内化表达配体细胞的膜碎片及邻近胞质成分。将该技术应用于成年雄性小鼠的海马CA3神经元和CA1星形胶质细胞，会导致轴突-星形胶质细胞界面的超微结构改变，并伴随突触连接显著减少。令人惊讶的是，剩余的突触表现出协调的突触前后结构重组，并伴随着增强的突触可塑性和记忆表现。 方法：SynTrogo系统的设计与验证- 合成分子设计：利用GFP（配体）和GFP纳米抗体（受体）的高亲和力结合对，分别表达在两种细胞表面。当两种细胞接触时，强结合诱导受体细胞摄取配体细胞的膜片段和邻近胞质成分。
- 体外验证：在共培养体系中，受体细胞（如HeLa、星形胶质细胞）能有效内化配体细胞（如HEK293T、神经元）的膜成分。该过程依赖肌动蛋白聚合，且具有方向性（主要从配体细胞向受体细胞转移）。
- 特异性与通用性：SynTrogo效率与配体-受体结合亲和力正相关。该系统可扩展至其他结合对，并在多种细胞类型（成纤维细胞、小胶质细胞、星形胶质细胞、神经元）及脑区（海马、皮层-纹状体通路）中发挥作用。
结果：体内SynTrogo诱导突触减少与结构重塑- 体内靶向：在海马CA3兴奋性神经元表达GFP配体，在CA1星形胶质细胞表达GFP纳米抗体受体。结果导致GFP配体信号显著重分布于星形胶质细胞区域，并伴随兴奋性突触前成分（VGluT1）在星形胶质细胞内的共定位增加。
- 突触密度变化：SynTrogo阳性星形胶质细胞区域内的兴奋性突触密度显著降低，而抑制性突触密度在更大范围的CA1区域反而增加。
- 超微结构分析：关联光镜和电镜（CLEM）显示，SynTrogo组中轴突-星形胶质细胞界面（AAI）比例显著增加，尤其在突触前扣结处。观察到膜相互内陷和“包裹”结构，但未发现轴突断裂或完全内化，提示SynTrogo主要诱导局部膜相互作用而非整体吞噬。
- 突触数量与形态：表达配体的轴突上突触数量减少，但剩余突触的扣结体积、突触囊泡数量、线粒体体积以及突触后棘的PSD面积均显著增大。突触后棘中含有“棘器”（SA）的比例增加。
功能后果：增强的突触传递、可塑性与记忆- 电生理变化：尽管微小兴奋性突触后电流（mEPSC）频率下降（与突触数量减少一致），但自发性兴奋性突触后电流（sEPSC）频率增加，且突触囊泡的即刻可释放池（RRP）大小和释放概率均升高，提示剩余突触的功能增强。
- 突触可塑性：SynTrogo组小鼠在Schaffer侧支通路上诱导的长时程增强（LTP）显著增强。
- 行为表现：在情境恐惧条件化实验中，SynTrogo组小鼠表现出更强的近期和远期记忆巩固，且记忆消退能力保留。学习过程可逆转SynTrogo引起的AMPA受体电流和AMPAR/NMDAR比值的初始下降。
讨论与展望- 机制解释：SynTrogo提供了一种独立于神经活动的突触减少工具，揭示了突触数量减少可触发剩余突触的协调性结构与功能重塑，最终增强而非损害回路功能。
- 潜在应用：该平台可用于研究突触异常相关的神经精神疾病（如自闭症、精神分裂症）、脑损伤后的回路重组，以及神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）中的突触丧失与代偿机制。
- 局限性与未来方向：SynTrogo在体内是否完全模拟胞啃过程尚需活体实时成像验证。突触减少可能部分源于星形胶质细胞与轴突的过度接触干扰了突触形成。未来可通过优化配体靶向（如结合eGRASP技术）提高突触特异性。
参考文献 Srinivasan, A., Wairagkar, M., Iacobacci, C., et al. (2026). Remodeling synaptic connections via engineered neuron-astrocyte interactions. Nature Communications, 17, 3490. https://doi.org/10.1038/s41467-026-71440-w 该研究数据已公开，分析代码可在GitHub上获取。研究得到了美国国家科学基金会、NIH主任办公室（DP2）、Searle学者计划等机构的资助。 (责任编辑：泉水) |