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2025年11月，《自然-神经科学》发表了一项里程碑式的双相情感障碍（BD）跨祖先遗传学研究。该研究通过整合东亚（EAS）与欧洲（EUR）人群的大规模基因组数据，发现了93个显著风险位点，其中23个位点首次被报道，并锁定了39个高置信度风险基因。这一成果不仅推动了BD遗传学的研究进展，也凸显了跨人群遗传分析在揭示精神疾病复杂机制中的重要价值。

双相情感障碍是一种以躁狂和抑郁发作为特征的严重精神疾病，全球患病率约为1-2%。尽管全基因组关联研究（GWAS）已识别出多个BD风险位点，但大多数研究集中于欧洲裔人群，导致非欧洲人群代表性不足。这种“欧洲中心”偏差限制了新风险位点的发现，也阻碍了对BD生物学机制在不同人群中普适性的理解。

此次研究由中国科学院昆明动物研究所等机构组成的国际团队完成，纳入了5,164例中国汉族BD病例及13,460例对照样本，并结合了精神疾病基因组学联盟（PGC4）数据库中独立的东亚（4,479例病例/75,725例对照）和欧洲（59,287例病例/781,022例对照）GWAS数据，构建了迄今最大规模的BD跨祖先遗传学分析。

东亚特异性发现：MHC区域的隐匿信号

在东亚人群（包括新收集的汉族和日本样本）GWAS分析中，研究者鉴定出两个全基因组显著风险位点。其中最引人注目的是位于主要组织相容性复合体（MHC）II类区域的变异信号（rs17210755）。MHC区域编码免疫应答的核心蛋白，虽然此前欧洲人群BD研究中出现过微弱信号，但未达到全基因组显著水平。这一发现提示，免疫相关通路在东亚人群BD发病中可能具有更重要的作用，为BD的免疫病理机制提供了关键的人群特异性证据。

跨祖先荟萃分析：发现能力质的飞跃

研究的核心突破来自于跨祖先荟萃分析。将东亚与欧洲GWAS数据整合后，统计效力显著提升，共识别出93个全基因组显著风险位点，其中23个为首次报道的新位点。这一结果直观证明，扩大研究人群的遗传多样性是发现新风险位点的有效策略。

这些新发现的位点涉及神经元发育、突触功能和染色质调控等多条生物学通路，极大丰富了对BD遗传架构的理解。跨祖先遗传相关性分析显示，BD在东亚和欧洲人群中的遗传效应高度一致（遗传相关系数约为0.9），表明尽管风险等位基因频率和效应大小存在细微差异，但其背后的生物学基础在很大程度上是共享的。

从位点到基因：多维度优先级排序锁定39个靶点

GWAS位点通常难以直接指向因果基因。为筛选最可能致病的基因，研究团队采用了严格的多维度优先级排序策略，整合了以下证据：

• 转录组关联分析（TWAS）：鉴定基因表达水平与BD风险的关联。
• 共定位分析：评估GWAS信号与表达数量性状位点（eQTL）信号是否共享同一因果变异。
• 染色质相互作用：利用Hi-C等数据，确定风险变异是否位于调控目标基因的增强子或启动子区域。
• 精细定位：统计学推断风险位点内最可能的因果变异集。

最终，研究锁定了39个高置信度风险基因。这些基因的生物学功能得到了有力验证：

• 脑区表达差异：15个基因（38%）在BD患者死后脑组织转录组数据中表现出显著差异表达，提供了基因与疾病相关的直接功能证据。
• 动物行为模型验证：12个基因（31%）的小鼠直系同源基因敲除或修饰后，表现出与BD相关的行为异常（如躁狂样活动增多或抑郁样行为），建立了基因到行为的因果链条。
• 药物靶点潜力：18个基因（46%）为已知或潜在的可成药靶点，其中部分基因如CACNA1C、GRIN2A已被其他精神疾病研究指向，另有多个为新发现的潜在干预靶标。

细胞类型与表型交叉：描绘BD的生物学版图

遗传力富集分析显示，BD的遗传力显著富集于多种神经元亚型，尤其是皮层和海马的兴奋性及抑制性神经元，而胶质细胞的贡献相对较弱。这进一步支持了BD作为一种“神经元突触病”的核心假说。

通过与其他复杂性状的遗传相关性分析，研究揭示了BD独特且复杂的遗传结构：BD与精神分裂症、抑郁症呈高度正遗传相关，解释了临床症状上的重叠；同时，BD与教育年限、智力等认知指标也呈正向遗传相关，这与流行病学中BD患者及其亲属在某些创造性或认知领域表现较高的现象相符。这种“高风险-高潜质”的遗传特征使BD区别于其他主要精神疾病。

总结与展望：面向全球的精准医学

这项研究标志着精神遗传学迈向全球代表性的重要一步。它不仅显著扩展了BD风险基因的列表，更展示了跨祖先分析在突破发现瓶颈和验证基因功能中的巨大潜力。

未来挑战包括：如何进一步扩大非欧洲人群样本量，特别是非洲、拉美和南亚人群，以构建真正全球化的精神疾病遗传图谱；如何利用这些新发现的基因和通路，开发跨越人群边界的普适性生物标志物和治疗策略。

无论如何，该研究为BD遗传研究树立了新的标杆，明确指出只有拥抱人类遗传多样性，才能全面解码精神疾病的复杂机制，最终实现面向全人类的精准预防与治疗。

参考文献：
Zhang, C. Y., Li, M., Sun, P. 等. 跨祖先东亚与欧洲人群的双相情感障碍全基因组分析促进遗传发现。自然-神经科学 29, 293–305 (2026)。

相关阅读：

• Mullins, N. 等. 超过4万例双相情感障碍病例的全基因组关联研究揭示疾病生物学新见解。自然遗传学 53, 817–829 (2021)。
• O'Connell, K. S. 等. 基因组学揭示双相情感障碍的生物学与表型新视角。自然 639, 968–975 (2025)。