脉络丛的“隐秘关卡”：科学家发现一道从未被记载的脑内屏障
时间:2026-04-19 17:25 来源:Nature Neuroscience 作者:VIB-UGent炎症研究中心 点击:次
在大脑深处，脉络丛不仅是脑脊液的“生产车间”，其根部还隐藏着一道由特殊成纤维细胞构成的物理屏障。2026年2月，《自然-神经科学》发表的一项研究首次揭示了这群被命名为“脉络丛基部屏障细胞”（BBCs）的细胞——它们以紧密连接彼此锁定，在健康状态下严密分隔外周与中枢，却在炎症风暴中悄然“失守”。 中枢神经系统是人体中守卫最森严的领地。血脑屏障、血-脑脊液屏障和蛛网膜屏障层层设防，精细调控着分子与细胞在血液与脑组织之间的通行。然而，在脉络丛——这个漂浮于脑室内、负责分泌脑脊液的结构——与脑实质附着的根部区域，一直存在一个解剖学上的模糊地带：脉络丛基质与脑实质、脑脊液在此交汇，这里是否存在一道被忽视的防线？ 来自比利时VIB-UGent炎症研究中心的研究团队，通过单细胞测序、谱系追踪和超高分辨率成像，给出了肯定的答案。 单细胞测序“钓”出两类成纤维细胞研究的第一步是对成年小鼠侧脑室和第四脑室脉络丛组织进行单细胞RNA测序。在获得11,075个单细胞转录组后，无监督聚类揭示了两类截然不同的成纤维细胞群体。第一类（Ⅰ型）高表达Dpep1、Inmt和Tcf21，定位于脉络丛基质中，紧贴毛细血管网络。第二类（Ⅱ型）则高表达Igfbp6、S100b、Rbp4和Clu，转录谱与脑膜蛛网膜屏障细胞（ABCs）相似却不完全相同，且特异性高表达紧密连接蛋白Cldn11。 RNA原位杂交和免疫荧光染色揭示了Ⅱ型细胞的精确坐标：它们全部聚集在脉络丛与脑实质的附着点——即脉络丛基部。基于这一独特的空间定位，研究者将Ⅰ型命名为“脉络丛基质成纤维细胞”，将Ⅱ型命名为“脉络丛基部成纤维细胞”。 从胚胎脑膜间充质到终身防线这群基部细胞从何而来？通过分析不同发育时间点的Cldn11和Igfbp6表达，研究者发现它们在胚胎第16.5天就已出现在脉络丛基部，并在此后终身驻守。利用*Mesp1-Cre*和*Tbx18-CreERT2*谱系追踪小鼠，研究证实脉络丛基部成纤维细胞来源于胚胎早期的脑膜间充质——与蛛网膜屏障细胞共享发育起源。 单细胞测序进一步显示，从7周龄到82周龄的衰老过程中，基部成纤维细胞的转录谱保持高度稳定，未出现显著的年龄相关基因表达变化。这意味着，这道屏障是中枢神经系统从发育早期就“预设”的终身防线。跨物种分析在人类脉络丛样本中同样发现了CLDN11+IGFBP6+的基部屏障细胞，表明其具有演化保守性。 不只是“填充物”：紧密连接构成的物理屏障成纤维细胞通常被视为负责分泌细胞外基质的结构支撑细胞。然而，对脉络丛基部成纤维细胞的基因本体（GO）富集分析却指向一个意想不到的方向：细胞-细胞连接组织、紧密连接、间隙连接等术语高居榜首。免疫荧光染色证实，基部细胞之间密布着紧密连接蛋白CLDN11和ZO1，以及黏附连接蛋白CDH1。超微结构分析更清晰地显示，相邻细胞之间既存在电子致密的黏附连接，也存在外膜融合的紧密连接。 三维重构图像描绘了这群细胞的整体布局：它们在脉络丛附着处形成一个致密的细胞“塞子”，将脉络丛基质与脑实质和蛛网膜下腔脑脊液严密分隔。动脉和静脉正是穿过这个被CLDN11+细胞包裹的基部区域进入脉络丛。 那么，这道屏障真的能挡住分子扩散吗？研究者向小鼠静脉或脑室内注射了3 kDa和10 kDa的生物素化葡聚糖示踪剂。结果显示：无论示踪剂来自血液侧还是脑脊液侧，均被CLDN11+细胞层有效拦截。静脉注射后，示踪剂可自由穿过脉络丛毛细血管的窗孔进入基质，但被挡在基部屏障的“内侧”；脑室内注射后，示踪剂可沿脑表面进入蛛网膜下腔，却无法渗透到屏障的“外侧”。这道关卡是双向的。 基于这些证据，研究者正式将这群细胞命名为脉络丛基部屏障细胞（ChP base barrier cells, BBCs）——与脑膜蛛网膜屏障细胞（ABCs）遥相呼应，共同构成中枢神经系统的外围工事。 炎症：屏障的“阿喀琉斯之踵”屏障的价值不仅在于“有”，更在于“守得住”。研究者用脂多糖（LPS）诱导系统性炎症后，观察到一系列连锁反应：Cldn11 mRNA表达显著下降，CLDN11与示踪剂的共定位增加，示踪剂在脉络丛基部出现斑片状、高强度渗漏。透射电镜进一步确认，炎症状态下细胞间连接变得松散、开放，而非对照组的致密封闭。 更关键的是，这道屏障的失守伴随着免疫细胞的动态变化。利用CCR2-GFP单核细胞报告小鼠，研究者发现：在健康状态下，GFP+单核细胞稀疏分布于屏障的基质侧；LPS注射12小时后，单核细胞数量激增，且大量聚集在CLDN11+细胞层附近，部分细胞呈现迁移形态，甚至出现在屏障的脑脊液侧。这暗示，脉络丛基部屏障可能是外周免疫细胞进入中枢神经系统的一条“便道”——在炎症条件下，它不仅自身通透性增加，还可能成为免疫细胞穿越的通道。 重新定义脉络丛：从“脑脊液工厂”到“屏障枢纽”这项发现填补了中枢神经系统屏障网络的一块关键拼图。长期以来，脉络丛被视为由上皮细胞构成的血-脑脊液屏障所在地，其基质被认为是与脑膜连续但功能模糊的过渡区。BBCs的发现表明，脉络丛基质并非一个开放空间，而是被两道屏障严密包裹的“隔离舱”：顶部的上皮屏障阻止血液成分进入脑脊液，底部的BBCs屏障则阻止基质内容物渗漏到脑实质和脑脊液中。 正如研究者所比喻的：如果没有基部屏障，脉络丛基质中的血液源性物质将获得一条直接进入脑脊液的“捷径”，这无异于在血脑屏障旁边开了一扇后门。BBCs的存在，确保了脉络丛作为一个独立功能单元运作。 临床意义与未解之谜这一发现为理解神经系统疾病的病理机制提供了新视角。在阿尔茨海默病、多发性硬化、脑膜炎等涉及神经炎症的疾病中，脉络丛常常出现免疫细胞浸润和功能异常。BBCs的失守是否构成这些病理过程的早期事件？慢性炎症是否导致BBCs屏障的持续性损伤？这些问题有待进一步探索。 值得注意的是，研究者观察到单核细胞在屏障处聚集，但受限于静态成像技术，无法直接证明细胞完成了跨屏障迁移——细胞可能只是附着在屏障表面而未真正穿越。未来的活体成像研究将是回答这一问题的关键。 此外，BBCs与蛛网膜屏障细胞在转录谱上的相似性提出了一个演化问题：中枢神经系统的屏障网络是否由共同的祖细胞群在胚胎期分化、部署到不同战略位置而形成？BBCs的发现为研究脑屏障的系统演化提供了新的模型系统。 从基础科学角度看，这项研究提醒我们：即使是对大脑解剖结构最“熟悉”的区域，也可能隐藏着未被发现的细胞类型和功能单元。脉络丛不再是简单的“脑脊液工厂”，而是一个集分泌、过滤、免疫监视和物理屏障于一体的复杂枢纽。而守在这个枢纽底部的BBCs，正是一群沉默但关键的“守门人”。 参考文献： 相关阅读：
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