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2025年10月13日，《自然-神经科学》发表的一项研究，首次在活体小鼠中揭示了致幻剂对“神经血管耦合”（neurovascular coupling）这一脑功能成像核心生理基础的显著扰动。研究发现，经典致幻剂DOI（2,5-二甲氧基-4-碘苯丙胺）通过激活5-HT2A受体，可导致神经元活动与局部血流/血氧变化之间的紧密偶联关系发生解离，使得基于血流的功能成像（如fMRI）所读取的“脑活动”与真实的神经元放电出现严重偏差。

功能性磁共振成像（fMRI）是目前无创研究人脑功能的主流工具。其核心原理是神经血管耦合：即神经元活动增强时，局部血管会扩张以增加血流量和氧供应，fMRI通过捕捉这种血氧水平依赖（BOLD）的信号变化来间接反映神经元活动。长期以来，BOLD信号被默认为是神经元活动的忠实“代理人”。然而，近年研究发现，多种神经调质和药物可能直接作用于血管或调控耦合过程本身，从而在不改变神经元活动的情况下改变血流信号，这从根本上挑战了fMRI信号解读的可靠性。

血清素（5-HT）既是重要的神经调质，也是强效的血管活性物质。以裸盖菇素为代表的致幻剂主要通过激活5-HT2A受体发挥精神效应，但该受体在血管平滑肌上同样有表达。那么，致幻剂所引发的剧烈脑功能网络重构（如脑熵增加、默认网络失活），究竟是真实反映了神经元动态的重组，还是部分源于对血管的直接作用导致的“假象”？

来自美国华盛顿大学圣路易斯分校的联合团队，利用广域光学成像（WFOI）技术，在清醒的转基因小鼠（Thy1-jRGECO1a）中同时、高时空分辨地记录了皮层兴奋性神经元的钙信号（真实神经活动）和皮层血流的血氧信号（血流动力学响应），系统性地解耦了DOI对神经元和血管的效应。

核心发现：DOI诱导显著的神经血管“脱钩”

研究者首先通过药理学实验确认，DOI（4 mg/kg）诱导的经典致幻行为（甩头反应）可被选择性5-HT2A受体拮抗剂MDL100907完全阻断，验证了该受体在此剂量下的核心介导作用（扩展数据图8a）。

通过比较DOI注射前后，小鼠胡须感觉皮层对机械刺激的响应，研究揭示了神经血管耦合的多个层面均发生显著改变（图2,3）：

1. 血流动力学响应函数（HRF）畸变：DOI使得诱发的血流响应峰值降低、达峰时间延迟、响应时程延长。这意味着，相同的神经元输入，在DOI作用下产生的血流“读出”信号在幅度、时序和形状上都发生了扭曲。

2. 频率依赖的耦合解离：在静息态下，DOI显著改变了神经元钙信号与血流信号之间的频率耦合关系。原本两者在低频（<0.5Hz）的强耦合被削弱，而一个异常的、约0.8Hz的高频耦合峰却凭空出现（图4，扩展数据图7c,d）。这表明DOI在不同频段对耦合产生了差异性扰动。

3. 功能连接模式的“分裂”：最引人注目的是，研究者计算了全皮层像素间的功能连接（FC），并发现：DOI注射后，基于钙信号计算出的FC矩阵，与基于血流信号计算出的FC矩阵，其相似性大幅下降（图5b）。在多个经典功能网络中，两种信号定义的FC变化幅度甚至呈现相反的趋势（图5d,e）。这直接证明，DOI导致基于血流的脑功能连接图谱无法再准确反映底层的神经元功能连接。

机制解析：直接的血管效应与神经元效应并存

这些效应是源于神经元本身，还是对血管的直接作用？通过离体脑片实验，研究者发现DOI可在不依赖动作电位的情况下，直接引起皮层中缓慢、持续、全脑性的钙信号升高（扩展数据图3）。这表明DOI可能通过激活星形胶质细胞等非神经元成分上的5-HT2A受体，引发不依赖于神经元活动的胶质细胞钙波，进而可能直接影响血管张力。

关键的因果验证来自体内拮抗实验：预先给予MDL100907，能够完全或部分逆转DOI对神经血管耦合、血流动力学响应函数以及功能连接的所有异常效应（图3-5）。这确凿地证明，5-HT2A受体的激活是驱动上述神经血管脱钩效应的核心药理学机制。

总结与展望：重校致幻剂神经影像学研究的“坐标系”

这项研究对当前如火如荼的致幻剂神经影像学研究提出了一个根本性的警示和方法论挑战。它首次在活体动物模型中证实，致幻剂（如DOI）能够直接且显著地干扰神经血管耦合这一fMRI/BOLD信号的基石。这意味着，在解释致幻剂对人类大脑功能网络（如默认模式网络）的fMRI研究结果时，必须极度审慎——观察到的网络“重构”或“整合度增加”，可能有相当一部分并非源于神经元本身的重组，而是药物对脑血管的直接或间接作用所导致的血流动力学“伪影”。

这一发现的重要性超越致幻剂研究本身，它强调了：

1. 解读fMRI信号的局限性：任何具有血管活性的药物或生理状态（如高碳酸血症、咖啡因），都可能通过影响神经血管耦合而“污染”BOLD信号，导致对真实神经活动的误读。

2. 多模态验证的必要性：未来致幻剂的临床影像研究，迫切需要结合脑电图（EEG）或脑磁图（MEG）等直接测量神经元电活动的技术，与fMRI进行交叉验证，以分离真实的神经效应与纯粹的血管效应。

3. 重新评估过往结论：需要重新审视并谨慎解读以往仅依赖fMRI/BOLD信号得出的、关于致幻剂如何“重组”人脑功能的诸多结论，其中可能混杂了未被识别的血管效应。

参考文献：
Padawer-Curry, J.A., Krentzman, O.J., Kuo, CC. et al. Psychedelic 5-HT2A receptor agonism alters neurovascular coupling and differentially affects neuronal and hemodynamic measures of brain function. Nat Neurosci 28, 2330–2343 (2025).

相关阅读：

• Siegel, J. S. et al. Psilocybin desynchronizes the human brain. Nature 632, 131–138 (2024).
• Attwell, D. et al. Glial and neuronal control of brain blood flow. Nature 468, 232–243 (2010).