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早年毕业于浙江大学的叶克穷研究员于2005年加入北京生命科学研究所，专注于蛋白质与核糖核酸（RNA）之间相互作用的研究，并取得了丰硕成果。2011年，他接连在《Nature》和《Journal of Biological Chemistry》（JBC）上发表重要论文，分别揭示了C/D RNA蛋白质复合物催化RNA核糖甲基化的结构机理以及HC-Pro蛋白酶结构域的结构生物学研究成果。

发表在JBC上的论文题为“Structure of the autocatalytic cysteine protease domain of potyvirus helper-component proteinase”，首次报道了HC-Pro蛋白酶结构域的晶体结构，揭示了其分子内自切割和底物识别的结构机制。HC-Pro（Helper component proteinase）是马铃薯Y病毒属（Potyvirus）编码的多功能蛋白，参与蚜虫介导的病毒传播、基因沉默抑制和病毒蛋白切割等过程。尽管过去三十年有大量关于HC-Pro的研究，但其任何部分的高分辨率三维结构此前未被报道。该论文报道了首个HC-Pro蛋白酶结构域的晶体结构。HC-Pro作为蛋白酶只切割自身的C端肽键，该结构反映了其完成自我切割后的构象。切割后的C端尾巴紧密结合在活性位点，阻止了其他底物的进入，这种自抑制状态解释了为什么HC-Pro仅具有分子内切割活性，而不能切割其他底物。该结构与其他半胱氨酸蛋白酶结构有显著差别，但具有相似的催化位点。该结构还揭示了识别底物切割位点附近序列的基础。此外，结构中的一个高度保守的表面可能与RNA沉默抑制子等其他功能有关。文章的通讯作者是叶克穷博士，第一作者是北京生命科学研究所与中国农业大学联合培养的博士研究生郭碧红，其他研究人员还包括林金钟博士。该研究由科技部和北京市政府资助，在北京生命科学研究所完成。

另一篇发表在《Nature》上的论文题为“Structural basis for site-specific ribose methylation by box C/D RNA protein complexes”，解析了C/D RNA蛋白质复合物催化RNA核糖甲基化的结构机理。C/D RNA是普遍存在于真核生物和古细菌中的一类古老的非编码RNA，主要介导核糖体RNA和剪切体RNA大量特定位点上的核糖甲基化修饰，同时参与真核生物核糖体的装配。在古细菌中，C/D RNA与甲基转移酶fibrillarin、RNA结合蛋白L7Ae和骨架蛋白Nop5形成复合物。C/D RNA能与修饰位点两边的碱基序列互补配对，从而实现对底物的特异性选择。虽然对该复合物的结构已有较多研究，但两个基本问题仍未解决：首先，C/D RNA如何与蛋白质组装形成复合物？经典的模型认为一条C/D RNA与两套蛋白结合形成“单体”结构，但最近的研究认为两条C/D RNA与四套蛋白结合形成“交叉双体”结构。第二个问题是C/D RNA如何指导甲基转移酶选择特定的修饰位点？该论文报道了一个加载了底物的完整C/D RNA蛋白质复合物的3.15埃晶体结构，晶体X光衍射数据在上海光源生物大分子晶体学线站BL17U搜集。该结构首次显示了这个复杂分子机器的整体组装方式，为“单体”模型提供了直接证据。该结构还清楚地显示了底物RNA的结合方式和催化亚基选择特定修饰位点的方式。作者还发现，为了形成催化所需的活性状态，底物的加载诱发了复合物内部结构发生广泛变化。

（生物通：万纹）