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在阿尔茨海默病及相关tau蛋白病患者的脑中，免疫细胞——尤其是通常负责攻击感染或外来细胞的T细胞——数量异常增多。越来越多的证据表明，这些细胞会促进神经退行性变，但科学家一直不清楚它们从何而来，又是什么信号促使它们聚集到大脑。近日，华盛顿大学医学院的一项新研究将答案指向了一个出人意料的方向：大脑之外。

该研究于9月3日发表在《自然·神经科学》（Nature Neuroscience）上。研究人员在小鼠实验中发现，T细胞从淋巴结接收信号，这些信号似乎为它们进入大脑并造成损伤做好了准备。当科学家阻断这些信号时，神经退行性变显著减少。

一条始于脑外的阿尔茨海默病通路

“开发神经系统疾病疗法的一大难题是，你需要让药物进入大脑并穿过血脑屏障，但我们可能实际上并不需要让药物进入中枢神经系统就能减轻神经退行性变，”研究资深作者、华盛顿大学医学院神经学系教授David M. Holtzman博士表示。“有很多调控T细胞的方法已被广泛研究，并已获批用于治疗其他疾病，但其中许多尚未在神经退行性疾病中进行探索。”

Holtzman实验室长期致力于研究免疫系统如何参与神经退行性疾病。在先前的研究中，该团队已证明，从小鼠大脑中移除T细胞可以阻止在模拟阿尔茨海默病和原发性tau蛋白病tau相关损伤的小鼠模型中通常发生的很大一部分神经退行性变。接下来的问题便是：这些免疫细胞来自哪里？又是什么导致它们迁移到大脑？

追踪T细胞至淋巴结

在新研究中，Holtzman团队包括博士后研究员、论文第一作者Hao Hu博士，共同资深作者、神经学教授Jason Ulrich博士及其合作者。某些T细胞依赖其他免疫细胞——即树突状细胞——来识别它们应该攻击的分子靶标。在大脑中，相关的树突状细胞（称为经典树突状细胞1型，cDC1）数量极少。即使存在，它们似乎也不与tau缠结形成后出现的T细胞发生相互作用。这些证据表明，树突状细胞和T细胞激活过程都起源于大脑之外的某个地方。

为了验证这一可能性，研究人员从通常会发展出tau缠结和神经退行性变的小鼠的淋巴结及其他部位清除了树突状细胞。结果令人震惊：大脑中数量升高的T细胞，特别是CD8 T细胞，几乎完全消失，相关的脑损伤也随之消失。然而，大脑中tau缠结的数量并未改变。这些小鼠还保留了认知能力。这一发现表明，即使tau缠结仍然存在，抑制T细胞活性也可能减缓或减少与阿尔茨海默病相关的认知衰退。

阻断免疫信号可减轻脑损伤

研究人员仍不清楚导致树突状细胞激活T细胞的确切信号。Holtzman提出一种可能性：tau造成的损伤释放了脑细胞中的物质，这些物质可能迁移至颈部淋巴结，在那里树突状细胞识别它们并将其作为靶标呈递给T细胞。随后，T细胞可能被导向大脑，其活动促进了神经退行性变。

由于这条免疫通路在大脑之外运作，它可能提供多个新的治疗靶点。Holtzman团队目前正在测试，在中年时期——即tau缠结开始出现前后——干扰树突状细胞活动，是否能产生与本研究从出生起就阻断这些细胞相同的保护效果。研究人员还在努力确定引导T细胞前往大脑的特定信号。如果能找到该信号，就可能提供另一种阻止免疫细胞到达脑组织并造成损伤的方法。

“直到不久之前，包括我自己在内的大多数人都不认为免疫反应会参与由脑内蛋白质积累引起的神经退行性疾病，”Holtzman说。“这些树突状细胞参与神经退行性疾病令人兴奋；我们已经证明它们很重要，并且是未来治疗的潜在靶点。”