近日，来自乔治亚理工学院和埃默里大学的研究者发现，染色质的浓缩对于胚胎干细胞的成功分化是必不可少的。染色质是由组蛋白和DNA紧密压缩包装而成的。相关研究成果发表于5月10日的国际著名期刊PLoS Genetics上。该研究指出，缺少组蛋白H1亚型的胚胎干细胞表现出染色质浓缩能力下降，其分化能力严重受损，且无法有效激活诱导分化的基因。
研究者在实验中观察到，胚胎干细胞呈现松弛、开放的染色质结构，而分化细胞则呈现紧密的染色质结构。研究者Yuhong Fan表示：“这项研究首次揭示了染色质的紧密压缩状态不仅是细胞分化的结果，更是细胞进行分化所必需的条件。”为了研究连接体组蛋白和染色质折叠对干细胞分化的影响，研究者使用了缺少三种组蛋白亚型H1、H2、H3的胚胎干细胞，这三种组蛋白是促进染色质折叠成高度紧密结构所必需的。研究发现，在胚胎干细胞分化过程中，组蛋白H1的表达水平升高；缺少组蛋白H1的干细胞可长时间不分化，表现出分化受损，且无法成功形成神经细胞的高质量信号网络。
这项研究揭示了组蛋白H1的新调节功能。此前，组蛋白H1仅被视为染色体中的重要结构组分。通过展示组蛋白H1在控制基因影响干细胞分化中的作用，研究者扩大了对组蛋白H1的认识。在自发分化过程中，大多数三倍H1敲除的胚胎干细胞仍保持未分化干细胞的染色质紧密包装状态，且多能性基因Oct4的高表达水平被延长。Oct4是一个维持胚胎干细胞自我更新能力并抑制诱导分化的关键基因。
组蛋白H1的去除会损伤Oct4的抑制功能及其同源多能性基因的作用。组蛋白H1和染色质包装通过促成多能性基因的表观沉默来调节干细胞分化。H1水平的显著降低不会影响胚胎干细胞的自我更新，但会影响其分化。研究者还采用旋转悬浮培养方法生成胚胎体，这些胚胎体包含来自外胚层、中胚层和内胚层的不同细胞类型，可产生机体组织和结构。然而，在悬浮培养基中，大多数H1三倍敲除的胚胎体未能形成分化的机体结构，并表现出未分化细胞的基因表达特征。在培养基中，H1三倍敲除的胚胎体中许多发育基因的激活水平下降，表明分化为外、中、内胚层的组织受到影响。Fan表示，这些胚胎体在分化必需的潜能基因上也缺乏表观遗传改变。
Fan指出，当向胚胎体中加入一个H1剔除的亚型组蛋白后，Oct4的正常功能被抑制，胚胎体的分化得以继续。H1对Oct4水平的表观调节也在小鼠胚胎模型中得到了证实。在另一项实验中，研究者提供了胚胎干细胞分化为神经细胞的环境，但三倍H1敲除的细胞在形成神经元、神经胶质细胞以及构建神经网络上仍存在功能性缺失。仅10%的三倍H1敲除的胚胎干细胞能形成神经突，且每个细胞平均形成8个神经突，而正常胚胎干细胞每个平均可生成18个神经突。
未来，研究者计划探究是否可通过控制H1组蛋白水平来影响成体细胞的程序性重编程，从而获得诱导多能性干细胞，使其能够以类似胚胎干细胞的方式分化为各种组织。（生物谷：T.Shen编译）