从1909年丹麦遗传学家约翰逊在《精密遗传学原理》一书中提出“基因”概念，以此来替代孟德尔假定的“遗传因子”以来，“基因”一词一直伴随着遗传学发展至今。100多年来在科学家们长期不懈地努力下，逐渐揭开了人类生命活动基本过程的面纱。随着高通量测序技术（下一代测序技术）的飞速发展，人们对于基因组及转录组的认识也不断加深，许多新的剪接异构体、非编码RNA以及新的调控方式不断被发现，组成了一个神奇的RNA（核糖核酸）世界，也成为了一个新兴的热门领域。从全基因组的角度全面理解真核生物转录组的复杂调控对于揭示人类重大疾病的病因及复杂性具有重要意义。

 

倪挺，复旦大学生命科学学院研究员，中组部“青年”（第三批）入选者，青年归国学者。主要从事真核生物全基因组水平的基因表达调控研究。

 

“中心法则”是指遗传信息通过转录从DNA（脱氧核糖核酸）到RNA，再通过翻译从RNA到蛋白质。近年来，倪挺在基因表达最重要的调控手段之一 ——“中心法则”中的转录这一环节上，不断取得重要的发现和突破，广受国内外学界的关注。

 

针对转录起始环节方面，倪挺开发了转录起始位点双端测序方法，并首次在果蝇中发现三种转录起始模式，建立了其与启动子核心元件及表观遗传标记的关联性，从而丰富了对转录起始模式的认识。该技术同时为mRNA重新加帽（recapping）这一新现象提供了最为有力的证据，证明其广泛存在于转录组中。同以往的方法相比，他的方法除了更精确和特异外，还弥补了之前方法不能检测转录体下游基因结构的不足。同时这一成果为表观遗传学的研究提供了最为细致和精确的基础数据。

 

这一方法不久前发表于Nature Methods并被列为封面推荐。Nature Methods还以NEWS and VIEWS形式对倪挺的方法以及稍后时间发表的另一个相关方法进行了深度评述，并认为他们建立的方法极大地促进了转录起始位点研究。随后，Nature Reviews Genetics将他的这个方法作为RNA测序领域的一种重要方法给予介绍。论文同时被“基因组在线”这个在基因组研究领域具有重要影响力的网站在This week in Nature专栏中作为Nature Methods的唯一入选论文加以报道。这一方法同时也被介绍下一代测序技术的专著引用。关于转录起始模式和表观遗传学标记关联的发现也被Nature Reviews Genetics作为重要文献引用。

 

利用这个方法，倪挺及同事首次在果蝇中发现信使RNA（mRNA）重加帽现象。在果蝇中发现这一现象的好处是果蝇作为重要模式生物，遗传背景比较清楚，有众多的基因敲除品系，可以很好地研究其分子机制，从而为理解信使RNA重加帽这一新现象铺平了道路。在他们的论文发表后不久，多个该领域著名实验室相继报道了这一现象。由于这一工作的重要性，Nature Reviews Genetics在论述转录组复杂性时还特别引用了他们的这一发现。

 

针对转录过程的调控方面，倪挺开发了针对这一过程的全基因组反义转录体测定方法。利用这个方法，首次在裂殖酵母中发现反义转录体富集在减数分裂和对环境胁迫应答的基因中，从而拓展了反义转录体新的生物学功能。

 

反义转录体是指与正义基因有反向重叠的转录体，通常正义基因编码蛋白，而反义转录体不编码蛋白。已有的研究已经发现反义转录体具有重要的生物学功能，比如参与X染色体失活、印记基因、能控制酵母细胞命运以及引起地中海贫血。这是首次在单细胞生物中发现反义转录体参与了减数分裂这一与酵母生殖密切相关的重要过程。 这一重要发现被随后的Science封面文章多次引用并加以证实。同时该方法已被国内外十多个实验室采用并取得了有意义的发现。

 

最近，倪挺在学术上又取得了重要的进展，建立了针对转录终止环节的多聚腺苷酸（polyA）定位测序技术。这一方法的建立完善了对于转录从头到尾的研究。利用这个方法，他们测定了多个人体组织的polyA加尾位点，并取得了两个很有意思的发现。其一，选择性polyA加尾不仅在编码基因中存在，在非编码基因中也广泛存在；其二，发现了一组对人组织特异性具有调控作用的选择性Poly（A）新位点。

 

倪挺针对基因转录从头到尾的三个重要调控环节，建立了三种新的测序方法，取得了系列重要发现，可以预想，这三个技术的组合使用对于全面理解和揭示真核生物转录组的复杂性，了解高等生物基因调控网络具有重要作用，并将为深入理解人类疾病的复杂性提供理论依据。倪挺的科研下一阶段一方面会向“中心法则”下游翻译环节进行拓展，另一方面将对癌症和衰老相关疾病的转录组复杂性进行深入研究。

 

《中国科学报》 (2012-11-08 9  专题)