增强子与启动子之间的染色质环化是基因精准调控的关键机制。然而，除了CTCF、 cohesin等少数已知的结构蛋白外，哪些分子在调控这些远距离染色质环的形成与稳定中发挥作用，在很大程度上仍是一个未解之谜。
2026年2月24日，洛克菲勒大学的Viviana I. Risca在《自然-遗传学》的“新闻与观点”栏目中，对同期刊发的Jiang等人开发的一项名为LoopID的创新性蛋白质组学技术进行了精彩解读。该技术在小鼠胚胎干细胞中成功鉴定了数百个与特定染色质环相关的蛋白，并意外地发现JMJD2家族的组蛋白去甲基化酶——其已知功能是移除H3K9me3抑制性组蛋白修饰——实际上通过其内在无序区以一种非催化的方式，在促进增强子-启动子环化中扮演着关键角色。这一发现揭示了表观调控因子超越其经典酶活的全新作用模式。
核心发现：从“擦除标记”到“搭建桥梁”
该研究的核心突破在于方法学创新和由此带来的生物学新见解。
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LoopID技术原理：LoopID是一种基于邻近标记的蛋白质组学技术。它将生物素连接酶（如TurboID）融合到已知的、位于特定染色质环锚点（如结合在增强子或启动子上的转录因子）的蛋白上。在该锚点发生DNA环化时，融合酶会对其空间邻近（即位于同一环结构内）的蛋白进行生物素标记。随后通过质谱鉴定这些被标记的蛋白，即可获得在特定染色质环微环境中富集的蛋白质组。
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鉴定位点特异性的环相关蛋白：通过将LoopID应用于小鼠胚胎干细胞中两个经典的、受严格调控的发育基因座（Lefty1和Pou5f1），研究成功地鉴定出数百个与这些特定染色质环相关的蛋白。这包括已知的环结构成分，以及大量功能未知或传统上被认为不参与三维基因组调控的新蛋白。
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JMJD2家族的非催化角色：最令人意外的发现是，JMJD2家族（包括JMJD2A、JMJD2B和JMJD2C）的组蛋白去甲基化酶在Lefty1和Pou5f1的增强子-启动子环中高度富集。作者通过一系列精巧的遗传学实验证明，JMJD2蛋白的酶活性对于其促进环化是可有可无的。相反，这一功能依赖于它们含有的内在无序区。IDR是驱动生物分子凝聚体形成的关键结构域。基于此，作者提出，JMJD2可能通过其IDR介导，在增强子和启动子处形成或稳定转录凝聚体，从而像“分子胶水”一样，物理上拉近并维持两个调控元件之间的空间接触。
意义与展望：超越经典功能的表观调控
这项研究的科学意义超出了单一蛋白家族的发现：
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方法学创新：LoopID为研究三维基因组调控提供了一个强大的、可推广的通用策略。它不局限于已知的结构蛋白，能够无偏地发现任何与特定染色质环动态相关的因子，包括那些作用瞬时、或通过非催化方式发挥作用的蛋白。
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功能范式转变：研究挑战了我们对组蛋白修饰酶的固有认知。它们不仅通过修改组蛋白尾巴来改变染色质状态，还可能直接作为结构组分参与更高阶的染色质构象调控。这种“兼职”功能（非催化功能）可能在其他染色质调节因子中也普遍存在。
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相分离机制：该研究为生物分子凝聚体（相分离） 在特定基因调控场景中的功能提供了有力的机制性证据。它表明，除了广泛报道的超增强子凝聚体外，离散的增强子-启动子环的形成和维持也可能依赖于特定蛋白的IDR介导的局部凝聚作用。
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未来方向：未来的研究需要在更多细胞类型和基因座中验证JMJD2的这一非催化功能；鉴定其通过IDR相互作用的伙伴蛋白，揭示凝聚体形成的分子细节；并探索是否可以利用LoopID技术研究病理状态下（如癌症中）染色环的异常变化，从而发现新的药物干预靶点。
参考文献
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Risca, V.I. (2026). Chromatin loop proteomics finds a non-catalytic function for a histone demethylase. Nature Genetics, 58, 473–474.
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Jiang, S. et al. (2026). LoopID: a proteomic method to identify regulators of enhancer–promoter looping. Nature Genetics. https://doi.org/10.1038/s41588-025-02415-8
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Sabari, B. R. et al. (2018). Coactivator condensation at super-enhancers links phase separation and gene control. Science.
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Strom, A. R. et al. (2024). Intrinsically disordered protein regions can drive phase separation and looping. Cell.