胸膜间皮瘤是一种预后极差的侵袭性恶性肿瘤，与石棉暴露密切相关。尽管以CTLA-4和PD-1为靶点的免疫检查点抑制剂已获批用于临床，但患者响应差异巨大，且尚无可靠的生物标志物来预测哪些患者能够从中获益。
2026年4月27日，由意大利多家研究机构（包括锡耶纳大学、费拉拉大学、迈阿密大学米勒医学院等）的科学家团队在《自然-遗传学》上发表了一项关键研究。通过对NIBIT-EPI-MESO研究中91例接受免疫治疗的胸膜间皮瘤患者进行回顾性多组学分析，该研究首次鉴定出四种基于肿瘤DNA甲基化模式的分子亚型，这些亚型与患者的免疫微环境特征和临床预后显著相关，并能精准预测免疫检查点抑制剂的疗效。
核心发现：甲基化“指纹”决定治疗命运
该研究的核心成果是建立了胸膜间皮瘤的“甲基化分型系统”，并据此开发了临床决策工具。
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鉴定四种甲基化亚型：通过分析肿瘤组织的全基因组DNA甲基化图谱，研究将胸膜间皮瘤分为四个具有不同甲基化水平的亚型：去甲基化型、LOW型（低甲基化）、中间型和CIMP型（CpG岛甲基化表型）。这四种亚型的甲基化水平呈递增趋势。
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甲基化亚型预测疗效与生存：研究最关键的发现是，不同甲基化亚型的患者对免疫治疗的响应和生存结局存在巨大差异：
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LOW亚型患者对免疫治疗响应最好，其中位总生存期最长，3年总生存率最高。
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相反，CIMP亚型患者基本对免疫治疗无响应，其中位总生存期最短。
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去甲基化型和中间型患者的预后介于两者之间。
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揭示免疫微环境差异：多组学分析表明，不同甲基化亚型的肿瘤免疫微环境截然不同。响应良好的LOW亚型肿瘤呈现出“热”肿瘤特征，其微环境中富含T细胞和B细胞，表明具有活跃的抗肿瘤免疫反应。而无响应的CIMP亚型肿瘤则表现为“冷”肿瘤，免疫细胞浸润显著缺乏，处于免疫抑制状态。
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开发临床决策工具：基于上述发现，研究团队利用随机森林机器学习算法，开发了一款基于甲基化谱的概率决策分类工具。该工具能够在治疗前评估患者属于不同甲基化亚型的可能性，从而预测其从免疫治疗中获益的概率，为临床治疗决策提供客观依据。
方法亮点：多中心、多组学的回顾性研究设计
该研究的科学严谨性源于其高质量的研究设计：
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明确的临床队列：研究纳入的91例患者均来自先前（NIBIT-MESO-1等）或当前接受CTLA-4和/或PD-1/PD-L1抑制剂治疗的前瞻性临床试验或真实世界临床实践，临床结局（如总生存期、响应率）数据完整可靠。
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系统的多组学分析：对治疗前的肿瘤活检样本同步进行了全外显子测序、转录组测序、甲基化测序，并对部分样本进行了多重免疫荧光等分析，从DNA突变、RNA表达、表观遗传修饰及蛋白层面全面刻画了肿瘤特征。
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严格的验证流程：研究首先在50例患者（发现队列）中鉴定出甲基化分型，随后在另外33例患者（验证队列）及一个119例患者的外部独立队列（MESOMICS）中成功验证了该分型的预后和预测价值。
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多技术平台交叉验证：在独立数据集中，利用不同的甲基化检测技术（如EPIC芯片）同样验证了该分型的可靠性。
生物医学意义：从精准分型到精准治疗
这项研究为胸膜间皮瘤的免疫治疗带来了精准医学的时代机遇，具有重要的临床转化价值。
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填补生物标志物空白：研究首次提供了能够前瞻性指导胸膜间皮瘤免疫治疗选择的生物标志物。通过甲基化检测，医生可以提前识别出最可能从当前高昂的免疫治疗中获益的LOW亚型患者，以及应避免使用或需探索联合用药策略的CIMP亚型患者。
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指导联合治疗与临床试验设计：该分型为设计下一代临床试验提供了分层依据。例如，可专门针对CIMP（冷肿瘤）患者，开展旨在“加热”肿瘤的联合治疗策略（如联合表观遗传药物地西他滨等）的临床试验。
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阐明耐药机制：该研究从表观遗传学层面解释了胸膜间皮瘤对免疫治疗产生原发性耐药的部分机制，即高甲基化（CIMP）状态可能导致了免疫相关基因（如趋化因子、抗原呈递相关基因）的转录抑制，从而创造了免疫排斥的微环境。
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推动液体活检应用：初步数据提示，在部分患者的血浆游离DNA甲基化分析中，也可能检测到与肿瘤组织一致的分型特征。这为未来开发无创、动态监测治疗反应的液体活检技术奠定了基础。
未来展望
该研究为领域指明了多个激动人心的前沿方向：
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前瞻性临床验证：最迫切的需求是开展前瞻性临床试验，直接验证根据甲基化分型指导治疗决策能否真正改善患者的总生存期和生活质量。
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联合治疗策略探索：针对CIMP亚型患者，应系统探索免疫治疗联合甲基转移酶抑制剂（如阿扎胞苷、地西他滨）或其他能够逆转免疫抑制微环境的药物（如抗血管生成药物）的疗效。
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与其他分子分型的整合：未来的模型需要整合甲基化分型与已有的基因表达分型（如Bueno分型）、突变图谱（如BAP1、NF2、TP53等），构建更全面的预后与预测模型。
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功能的深入验证：深入探究导致CIMP和LOW表型的具体分子驱动因素及其免疫调节作用，可能发现新的治疗靶点。
参考文献
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Calabrò, L., Caruso, F.P., Covre, A., et al. (2026). Tumor DNA methylation subtypes predict immunotherapy outcomes in pleural mesothelioma patients in the NIBIT-EPI-MESO study. Nature Genetics. https://doi.org/10.1038/s41588-026-02580-4