来自复旦大学、诺华生物医学研究所和美国贝勒医学院等机构的研究人员，发现了一个可对突变亨廷顿蛋白（mutant huntingtin, mHTT）毒性效应起抑制作用的重要基因——NUB1。这一发现对于理解亨廷顿病的发病及进展机制，以及开发有效的治疗策略具有重要意义。相关论文于3月24日发表在《自然·神经科学》（Nature Neuroscience）上。

复旦大学生命科学学院的鲁伯埙研究员和诺华生物医学研究所的James Palacino研究员为本文的共同通讯作者。鲁伯埙研究员主要从事控制神经兴奋性的背景钠离子通道基因、神经肽及胞外钙离子调控神经元兴奋性的机制，以及神经退行性疾病（尤其是亨廷顿病）的药物靶点筛选、验证和机制研究。其多篇原创性研究论文发表在Nature、Cell和Neuron等顶级期刊上。

亨廷顿病是一种罕见的常染色体显性遗传性神经退行性疾病，以不自主运动（舞蹈样动作）、认知功能障碍和精神行为异常为主要临床特征。其核心病理表现为基底节区纹状体中的中型棘突神经元大量选择性死亡。患者通常在35至50岁之间发病，目前临床治疗仅能使用抗抑郁药或减轻运动症状的化合物，但均无法延缓疾病进展。病程通常持续15至20年，最终导致患者死亡。

已知致病基因为IT15（即HTT基因），其1号外显子含有一段多态性三核苷酸重复序列（CAG）。当CAG重复拷贝数超过36次时，即引起发病。IT15基因编码一个氨基末端含有多聚谷氨酰胺（polyQ）的大分子蛋白质——亨廷顿蛋白（huntingtin, HTT）。HTT是生物体存活所必需的蛋白，参与多种细胞过程，如转录调控、囊泡运输和自噬等。当HTT蛋白因CAG重复扩展而出现缺陷时，会形成毒性聚集体，导致脑细胞死亡。因此，降低突变HTT（mHTT）水平被视为治疗亨廷顿病的关键策略。

在本研究中，研究人员利用全基因组RNA干扰筛选技术，系统鉴定了可影响mHTT丰度的基因，共发现13个候选基因（hits）。随后，他们在黑腹果蝇亨廷顿病模型中测试了其中10个基因，证实有6个基因在体内表现出与体外筛选一致的活性。其中，NUB1（负调控因子 of 泛素样蛋白）的过表达可显著减少神经元模型中的mHTT水平，并挽救mHTT诱导的神经细胞死亡。

进一步的机制研究表明，NUB1通过促进mHTT蛋白的多聚泛素化及蛋白酶体降解，从而降低mHTT的积累。这一过程需要CUL3（cullin-3）的参与，且泛素样蛋白NEDD8是CUL3激活的必要条件。研究人员还发现，干扰素β可通过诱导NUB1表达来减少mHTT，并挽救神经元毒性，提示干扰素β或可作为调节NUB1治疗亨廷顿病的潜在方法。

总之，本研究通过高通量筛选确定了可减少内源性mHTT的关键基因NUB1，并阐明了其通过泛素-蛋白酶体系统降解mHTT的分子机制。这一发现为亨廷顿病的干预治疗提供了新的靶点和思路。