亨廷顿舞蹈病模型小鼠的脑组织具有显著降低的胞嘧啶羟甲基化水平

亨廷顿舞蹈病（Huntington's disease, HD）是一种常染色体显性遗传的神经退行性疾病，其主要病理特征为大脑纹状体神经元的渐进性死亡。亨廷顿基因（HTT）突变导致纹状体神经元选择性死亡的机制尚不明确，目前也缺乏有效的治疗手段。DNA胞嘧啶的甲基化修饰是一种重要的表观遗传修饰方式，在染色体结构重塑、基因沉默、发育与分化等过程中发挥关键作用。近期研究表明，胞嘧啶甲基化可被进一步氧化为羟甲基化修饰（5hmC），且5hmC在胚胎发育、胚胎干细胞增殖分化以及神经细胞分化成熟中具有重要功能。然而，DNA 5hmC修饰与神经退行性疾病的关系此前未见报道。

中国科学院动物研究所唐铁山研究员领导的分子神经生物学研究团队，以酵母人工染色体转基因舞蹈病小鼠（YAC128-HD）为模型，系统分析了不同月龄疾病模型鼠脑组织及不同脑区的5hmC修饰水平。研究发现，小鼠出生后随月龄增长，神经细胞的5hmC水平快速上升，在3月龄达到峰值；随后随月龄增加逐渐降低。与正常小鼠相比，疾病小鼠的纹状体、皮层和海马区域的5hmC水平显著降低，而小脑和周边组织的5hmC水平未见改变。这些结果提示，HD脑组织DNA在5hmC构建过程中存在缺陷。全基因组范围的5hmC分析鉴定了一系列HD相关的差异5hmC富集区域和差异表达基因。进一步通路分析发现，神经干细胞增殖及发育分化相关通路（如Wnt/β-catenin/Sox通路、轴突导向信号通路）以及神经元功能和存活相关通路（如谷氨酸受体/钙离子/CREB通路、GABA受体信号通路、多巴胺-DARPP32反馈通路等）与疾病发生密切相关。该研究首次揭示了5hmC丢失可能是HD新的表观遗传特征标记，也为该疾病的治疗开辟了新方向。

该成果于2013年5月12日在线发表于《Human Molecular Genetics》杂志（First published online: May 12, 2013, doi: 10.1093/hmg/ddt214）。研究组博士研究生王凤丽等为论文共同第一作者；动物研究所唐铁山研究员、韩春生研究员和北京基因组研究所郭彩霞研究员为共同通讯作者，合作者包括北京基因组研究所杨运桂研究员、动物研究所孙钦秒研究员和昆明植物研究所罗怀容研究员。

该研究得到了科技部、国家自然科学基金委和中国科学院的资助。