清华大学医学院基础医学系和结构生物学中心李海涛课题组近日在国际权威学术期刊《自然》（Nature）和《基因与发育》（Genes & Development）上发表了两篇研究论文，分别从结构生物学角度解析了组蛋白甲基化修饰的识别新机制。这一研究进一步揭示了表观遗传调控的复杂性，并为相关疾病的研究和治疗提供了新的科学依据。
在真核生物中，基因表达的调控不仅依赖于特定的DNA序列，还受到组蛋白翻译后修饰的精密调节。目前已知的组蛋白修饰化学类型超过25种，包括甲基化、酰基化和磷酸化等。这些修饰及其组合被称为“组蛋白密码”，是表观遗传调控的重要组成部分。此外，组蛋白的不同变体也为其提供了巨大的信息承载能力，在染色质结构调节和基因表达调控中起着关键作用。研究表明，许多疾病与组蛋白修饰异常密切相关，因此深入研究组蛋白修饰的产生、消除及识别机制，对于理解基因功能调控及疾病发生具有重要意义。
李海涛课题组利用上海光源生物大分子晶体学线站（BL17U1），成功解析了bromo-PWWP-H3.1K36me3复合物和bromo-PWWP-H3.3K36me3复合物的晶体结构，并结合从北京光源获得的free bromo-PWWP晶体结构数据，在原子水平上揭示了肿瘤抑制因子ZMYND11通过其串联“Bromo-ZnF-PWWP”结构域识别组蛋白变体H3.3K36me3修饰的分子机制。相关研究成果发表在《自然》杂志上。功能实验和生物信息学分析表明，ZMYND11通过识别组蛋白H3.3K36me3修饰，在转录延伸水平抑制了与肿瘤发生相关基因的过度表达，从而抑制了肿瘤的发生。这一研究首次揭示了生物体内存在能够特异识别组蛋白变体甲基化修饰的蛋白，展现了表观遗传调控的复杂性和重要性。
此外，课题组还解析了Spindlin1及其复合物的晶体结构，并在《基因与发育》杂志上发表了相关研究成果。研究表明，Spindlin1通过其串联的Spin/Ssty结构域特异性识别组蛋白H3K4me3和H3R8me2a的甲基化修饰。结合细胞生物学研究，发现这种识别机制在结肠癌Wnt信号通路的激活调控中发挥重要作用。Spindlin1是一种在多种肿瘤中高表达的蛋白，其通过等温量热滴定法测定的结合常数高达45纳摩尔，是目前已报道的结合力最强的组蛋白修饰识别事件。
本研究由清华大学李海涛实验室、美国德克萨斯大学安德森癌症中心施晓冰实验室以及美国贝勒医学院李蔚实验室联合完成，涵盖了结构生物学、细胞生物学和功能基因组学等多个学科，充分体现了生命科学研究中多学科交叉的趋势。
这项研究不仅深化了对组蛋白修饰识别机制的理解，还为肿瘤等疾病的治疗提供了重要的理论依据。