随着年龄增长，我们变得健忘。这通常被视为一个普遍的真理，但事实上它远非普遍：有些人到100岁时依然思维极其敏锐，而另一些人从中年就开始经历记忆丧失。这种差异的原因是什么？

一项由伦敦国王学院和哈佛医学院联合开展、发表于《自然》杂志的研究，首次给出了令人震惊的答案：年龄相关记忆丧失的根源可能不在大脑，而在肠道。 确切地说，是肠道中一种叫做鸟苷素的蛋白的失调，干扰了海马体的功能，从而导致情景记忆的损害。

一、肠道到大脑的通路

鸟苷素（Guanylin）是一种主要由肠道杯状细胞分泌的激素。过去的研究只发现它参与调节肠道液体和电解质的分泌。但在筛选了数百种在老年动物体内变化的蛋白后，鸟苷素成了最显著的下调对象。当研究人员系统查询大脑组织中鸟苷素受体的表达模式时，发现其受体GUCY2C在海马体中高度表达。注射标记过的鸟苷素蛋白后，它能够穿越血脑屏障（在衰老中渗漏的屏障）并激活海马体中的受体。

关键基因敲除：在年轻成年小鼠中，利用CRISPR技术特异性敲除肠道（而非大脑）中的鸟苷素基因，小鼠在数月内就表现出了年龄相关的情景记忆损害。它们分不清熟悉的物体和新物体，对恐惧环境也很难形成长期记忆。恢复鸟苷素水平只需短短两周的时间，药物就能逆转记忆缺陷。

二、机制

鸟苷素信号调节海马体神经元的cAMP反应元件结合蛋白（一种记忆巩固所必需的转录因子） 的磷酸化和其靶基因的表达。研究人员在鸟苷素缺乏小鼠的海马体中观察到了突触蛋白（PSD95、GluA1）的显著下降和线粒体功能障碍。

三、人类启示

研究小组对健康中年志愿者的血液样本进行分析，发现与匹配对照相比，记忆表现优于同龄人的个体血清鸟苷素水平更高。这提示鸟苷素有望成为血液中的候选生物标志物，用于在症状出现前数年甚至数十年预测认知能力下降的风险。至少现在可以针对那些认知功能下降的人群进行评估，以探究靶向肠道鸟苷素信号通路对阿尔茨海默病（以及其他痴呆症）一级预防的价值。

限制：目前的工作主要在动物模型中完成，虽然人类相关性数据非常初步，但这无疑为未来的转化研究提供了一个重要的分子靶点。

来源：伦敦国王学院，《自然》，2026年3月15日