染色体的三维结构对基因调控至关重要，但它是否仅仅反映了细胞的当前状态，还是也能携带过去的“记忆”？2026年2月6日，《自然-遗传学》发表了一项研究简报，介绍Paldi, F.等人的突破性发现。研究表明，由Polycomb复合物维持的三维染色质结构能够记录细胞过去的表观遗传扰动事件，并在扰动消除后仍长期维持基因表达和基因组折叠模式的改变。这一发现揭示了染色体折叠本身作为一种细胞记忆机制的全新功能。

核心发现：短暂的扰动，持久的记忆

该研究的核心发现挑战了“细胞记忆仅由DNA甲基化或组蛋白修饰编码”的传统观点，首次证明了三维基因组结构本身可以作为一种独立、稳定的记忆载体。

1. 短暂的药物处理诱导持久的表达变化：研究人员对小鼠胚胎干细胞进行短暂（48小时）的组蛋白去乙酰化酶抑制剂处理。尽管撤去药物后，组蛋白乙酰化水平迅速恢复正常，但超过2000个基因的表达水平却发生了持续的改变（部分上调、部分下调），并至少维持了10代以上。这表明细胞对这次短暂的扰动产生了“记忆”。

2. 记忆的载体是三维染色质结构：通过Hi-C等三维基因组学技术分析发现，HDACi处理短暂地破坏了Polycomb复合物介导的染色质环和拓扑关联结构域。令人惊讶的是，当药物撤去后，虽然组蛋白修饰恢复正常，但这种三维结构的变化却永久地保留了下来。结构重塑与基因表达的持久改变高度相关，表明折叠模式的改变是维持表达记忆的原因，而非结果。

3. Polycomb复合物的关键作用：Polycomb复合物（PRC1和PRC2）是已知的转录抑制因子，通过催化H3K27me3修饰和介导染色质环来沉默发育基因。本研究发现，短暂抑制HDAC会导致Polycomb复合物从染色质上脱落后无法重新结合，从而导致其介导的抑制性染色质环结构永久丢失。这些环的丢失使得原被抑制的基因（许多是发育调控关键基因）被“唤醒”，并维持在适度表达的状态。

机制模型：结构作为记忆的基质

基于以上发现，作者提出了一个“结构记忆”的工作模型：

• 正常状态：在稳态下，Polycomb复合物通过形成特定的染色质环和TAD边界，将靶基因限制在沉默的、无法被转录 machinery 接触的“空间隔间”中。

• 扰动事件：当细胞经历某些生理或病理刺激（如炎症、代谢变化、药物暴露）时，可能暂时性地干扰Polycomb复合物的功能或染色质结构。

• 记忆形成：如果这种扰动导致Polycomb复合物从关键调控位点脱落，并且这些位点招募Polycomb的能力永久受损（例如，由于结构伴侣蛋白丢失或DNA甲基化模式改变），那么原先被环结构隔开的增强子和启动子可能建立起新的、持久的物理接触，从而稳定地改变基因表达程序。

• 长期后果：这种由三维折叠介导的表达记忆可以长时间维持，影响细胞的身份、可塑性和对后续信号的响应能力，甚至可能成为肿瘤发生或衰老相关表型的基础。

意义与展望

这项研究在多个层面上具有重要意义，并为未来研究开辟了新方向：

• 概念突破：将三维基因组结构从“功能性中间产物”提升为“长期信息存储介质”。这表明，除了DNA序列和组蛋白密码外，染色质的空间折叠方式本身构成了一个独立的“结构密码”层。

• 疾病新视角：许多疾病（尤其是癌症）中存在三维基因组紊乱和Polycomb功能失调。本研究提示，过去的短暂炎症或药物暴露事件可能通过改变三维结构锁定在细胞中，成为疾病易感性的来源。这种“结构获得”的表型在肿瘤中可能比基因突变更为普遍。

• 治疗启示：如果异常的三维结构记忆驱动了疾病（如某些治疗耐药或恶性转化），那么靶向三维基因组结构的药物（如HDAC抑制剂、靶向Polycomb复合物的药物、甚至直接靶向CTCF/cohesin的小分子）可能具有逆转这种病态记忆的潜力。

• 未来方向：关键问题包括：这种结构记忆在正常发育和衰老中扮演什么角色？它是否在多代细胞中稳定遗传？除Polycomb外，是否还有其他结构蛋白（如CTCF、cohesin）介导类似的记忆机制？能否在人类疾病样本中直接观察到这种由过去事件烙印的“结构疤痕”？

参考文献

1. Paldi, F. et al. (2026). Transient histone deacetylase inhibition induces cellular memory of gene expression and 3D genome folding. Nature Genetics. https://doi.org/10.1038/s41588-025-02489-4

2. Paldi, F. & Cavalli, G. (2026). 3D genome folding in epigenetic regulation and cellular memory. Trends Cell Biol.

3. Parreno, V. et al. (2024). Transient loss of Polycomb components induces an epigenetic cancer fate. Nature.

4. Schoenfelder, S. et al. (2015). Polycomb repressive complex PRC1 spatially constrains the mouse embryonic stem cell genome. Nat. Genet.