记忆的形成与存储是神经科学中最引人入胜的谜题之一。长久以来，人们已知记忆依赖于特定神经元群体（即“记忆痕迹细胞”）中基因表达的改变，但这些改变的上游调控机制——特别是表观遗传修饰在其中的因果关系——一直难以被精确解析。传统方法只能观察表观遗传变化与记忆的相关性，无法直接证明其驱动作用。
2025年10月29日，马克斯·普朗克精神病学研究所的Oriane Mauger和Elisabeth B. Binder在《自然-遗传学》的“新闻与观点”栏目中，对同期Coda, D. M.团队发表的一项突破性研究进行了精彩解读。该研究通过开发一种可逆的表观基因编辑工具，首次在一个特定的基因组位点上建立了表观遗传动力学与记忆形成之间的因果联系，成功“解锁”了记忆的表观遗传秘密。
核心技术：可逆表观基因编辑的突破
该研究的核心创新在于方法学上的重大突破——开发了能够在体内、在特定神经元中、对单个基因座进行可逆的表观遗传编辑的工具。
- 传统方法的局限：以往研究多依赖药物（如组蛋白去乙酰化酶抑制剂）全局性地改变表观遗传状态，或通过基因敲除移除某个表观调控因子。这些方法无法区分直接效应与间接效应，也无法确定特定基因座上特定修饰的因果作用。
- 可编辑系统的原理：Coda团队利用CRISPR-dCas9系统，将不同的表观修饰效应元件（如组蛋白乙酰转移酶、组蛋白去乙酰化酶、DNA甲基转移酶等）融合到失活的Cas9蛋白上。通过设计特定的导向RNA，该系统可以精准地靶向到与记忆相关的关键基因的启动子区域，局部地、可逆地上调或下调特定的表观修饰（如组蛋白乙酰化）。这种“分子手术刀”般的精度，使得研究者能够操纵单个基因座，并实时观察其对记忆行为的影响。
- 可逆性的关键价值：系统设计的可逆性（例如，通过诱导表达系统开关编辑器的表达）使得研究者能够区分表观遗传变化在记忆获得（学习时）和记忆维持（学习后）不同阶段的作用，这是传统基因敲除方法无法做到的。
核心发现：单个基因座的表观状态决定记忆
利用这一强大工具，研究者聚焦于一个在记忆形成中已知的关键基因——脑源性神经营养因子，并取得了突破性发现。
- 记忆形成需要特定的表观事件：研究发现，在情境恐惧条件化训练（一种经典的记忆任务）后，海马体记忆痕迹细胞中的Bdnf基因启动子区会迅速发生组蛋白乙酰化水平升高。这种开放染色质状态有利于转录因子结合和基因表达，是记忆巩固所必需的。
- 建立因果联系：通过将组蛋白乙酰转移酶靶向到记忆痕迹细胞中的Bdnf启动子，研究者可以在不进行行为训练的情况下，人为诱导该区域的乙酰化增加。令人惊奇的是，这种单纯的表观遗传操作，就足以在动物中“创造”出一个类似记忆的行为反应，表明该位点的表观状态本身就可以编码信息。
- 记忆的擦除与恢复：最关键的发现是，如果在记忆训练后立即使用靶向的组蛋白去乙酰化酶来擦除Bdnf启动子上的乙酰化标记，已经形成的长期记忆会被完全消除。而如果随后再次使用乙酰转移酶重新建立该区域的乙酰化状态，被消除的记忆竟然能够被“恢复”。这一可逆操作直接证明了Bdnf启动子的表观状态不仅是记忆的相关物，更是记忆存储和提取所必需的“写入/读取”装置。
意义与展望：从相关性到因果关系的飞跃
这项研究的科学意义远远超出了对单个基因的认知：
- 范式转变：它为表观遗传信息在认知功能中的核心作用提供了最直接的证据。记忆不仅仅依赖于神经回路的物理连接和突触强度的变化，其底层还有一套“表观基因组代码”进行编码和存储。
- 新治疗靶点：研究中识别的表观修饰位点和调控酶，为治疗与记忆相关的疾病（如阿尔茨海默病、创伤后应激障碍、成瘾）提供了全新的、高度特异性的干预靶点。相比全局性的表观药物（如HDAC抑制剂），靶向特定基因座的编辑器可能具有更高的疗效和更低的副作用。
- 对表观遗传编辑技术的推动：该研究极大地推动了可逆表观基因编辑工具在神经科学及其他领域的应用。未来的工作可以扩展该系统，靶向多个基因座或整个基因调控网络，解析更复杂认知功能的表观基础。
- 未来方向：关键问题包括：这种单基因座的表观编码是普遍规律还是特例？除组蛋白乙酰化外，其他修饰（如甲基化、磷酸化）是否也有类似作用？这种人工诱导的“表观记忆”与自然形成的记忆在分子和环路层面是否完全相同？能否利用该系统在病理状态下（如阿尔茨海默病模型）恢复丢失的记忆功能？
参考文献
- Mauger, O., Binder, E.B. (2025). Unlocking the epigenetic secrets of memory. Nature Genetics, 57, 2621–2622.
- Coda, D. M. et al. (2025). Reversible epigenetic editing at a single locus controls memory formation. Nature Genetics. https://doi.org/10.1038/s41588-025-02368-y
- Josselyn, S. A. & Tonegawa, S. (2020). Memory engrams: Recalling the past and imagining the future. Science.
- Roy, D. S. et al. (2022). Epigenetic regulation of memory formation. Nat. Commun.