无创产前筛查通过分析孕妇外周血中的游离DNA，已成为检测胎儿常见染色体非整倍体（如21三体、18三体、13三体）的一线或二线筛查方法。这项技术依赖于对母体血浆中同时包含的胎儿和母体基因组DNA进行测序。然而，当前常规无创产前筛查的范围相对有限，主要聚焦于少数几种胎儿染色体疾病。

2025年10月16日，鲁汶大学的Kate Elizabeth Stanley、Bernard Thienpont和Joris Robert Vermeesch在《自然-遗传学》上发表了一篇重要综述，系统讨论了如何将无创产前筛查的范围从经典的胎儿非整倍体检测，扩展到涵盖更广泛的遗传发现、表观遗传和片段组学特征以及游离RNA分析，从而实现对子痫前期、妊娠期糖尿病、早产等妊娠并发症的早期预测。这有望将产前护理从被动反应模式转变为主动预防和个性化医疗。

核心内容：无创产前筛查的新维度

该综述的核心价值在于系统性地梳理了无创产前筛查技术的演进和未来方向，将其能力从单一的胎儿遗传分析，扩展为全面评估母体和胎儿健康的多元化平台。

1. 超越常见非整倍体：扩展遗传发现的范围

• 罕见常染色体三体：无创产前筛查可意外检测到除21、18、13号染色体外的其他染色体的三体（即罕见常染色体三体）。这些发现与不良围产期结局（如胎儿生长受限、宫内死亡）以及胎盘嵌合体密切相关，可作为重要的风险提示。

• 微缺失/微重复综合征：通过提高测序深度或靶向捕获，无创产前筛查也可以筛查特定的微缺失/微重复综合征（如22q11.2缺失综合征）。尽管灵敏度较低，但对于特定高风险人群仍具有价值。

• 单基因疾病：通过分析游离DNA中父源突变的存在与否，或通过连锁分析构建母源单倍型，无创产前筛查可实现特定单基因疾病（如软骨发育不全、囊性纤维化、β-地中海贫血）的无创产前诊断。这为有家族遗传病史的夫妇提供了避免侵入性产前诊断的可能。

• 母源基因组信息的挖掘：常规无创产前筛查测序数据中蕴含大量母源遗传信息，可用于推断母源携带者状态（如X连锁疾病）、计算母源多基因风险评分（用于预测子痫前期、妊娠期糖尿病等），以及检测母源癌症（当多条染色体出现一致的拷贝数异常时需警惕）。

2. 表观遗传和片段组学特征：揭示组织起源与病理状态

游离DNA并非随机片段，其携带了其来源细胞的表观遗传（DNA甲基化）和物理（片段长度、末端序列）印记。

• 组织溯源：通过分析游离DNA的甲基化模式或片段化谱，可以推断其来自胎盘、母体白细胞或其他组织。这有助于解释异常结果（如区分胎儿与胎盘嵌合体）、监测胎盘健康，并发现母体疾病。

• 预测妊娠并发症：这是该综述最令人兴奋的部分。研究表明，在妊娠早期，通过分析母体血浆游离DNA的甲基组或片段组特征，可以预测后续发生子痫前期的风险。同样，游离RNA特征也显示出预测妊娠期糖尿病和早产的潜力。这些预测模型结合临床风险因素，有望在症状出现前识别高危妊娠，从而实现早期干预（例如，对子痫前期高风险孕妇使用阿司匹林预防）。

3. 游离RNA：动态的功能指示剂

游离RNA是另一类新兴的生物标志物。与游离DNA不同，游离RNA水平反映了细胞活跃的基因表达状态，且具有妊娠阶段特异性。

• 预测先兆子痫：多个独立研究已鉴定出在妊娠早期即可预测子痫前期发生的游离RNA转录组特征，其预测效能优于单纯临床风险因素。

• 预测妊娠期糖尿病：妊娠期糖尿病患者的游离RNA谱在代谢、炎症等相关通路上与正常孕妇存在差异，可在孕早期进行风险分层。

• 预测早产：通过分析母体血浆中特定游离RNA的丰度变化，可建立预测自发性早产（尤其是孕34周前的早产）的模型。

• 监测妊娠相关并发症：游离RNA还可用于监测母体自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮）在孕期的活动度，以及检测宫内感染（如巨细胞病毒）。

整合与展望：迈向产前精准医学

该综述描绘了一幅未来产前护理的蓝图：一次简单的母体抽血，不仅用于常规的三体筛查，同时提供以下信息：

1. 胎儿遗传健康：扩展的非整倍体、微缺失、特定单基因病筛查。

2. 妊娠并发症风险：子痫前期、妊娠期糖尿病、早产的早期预警。

3. 母体健康状况：识别母体癌症风险、自身免疫病活动度、感染状态。

4. 胎盘功能评估：通过游离DNA组织溯源和片段组学特征推断胎盘功能和完整性。

实现这一愿景仍面临多重挑战，包括：需要在大规模、多祖先的人群中验证预测模型的普适性；需要对意外发现（如提示母体癌症的非整倍体模式）建立标准化的告知和临床管理路径；需要解决相关的伦理、法律和社会影响问题（如心理负担、数据隐私、公平可及性）；以及需要将复杂的多组学数据整合为临床可操作的风险评分。

结论

无创产前筛查正在经历一场深刻的变革，从一个专注于少数胎儿染色体疾病的筛查工具，转变为一种能够全面评估母体和胎儿健康、预测妊娠并发症、并指导个性化预防干预的综合平台。通过整合基因组、表观基因组、片段组和转录组信息，产前护理正坚定地迈向主动、精准、预防的新时代。

参考文献

1. Stanley, K.E., Thienpont, B. & Vermeesch, J.R. (2025). Expanding the scope of non-invasive prenatal screening. Nature Genetics, 57, 2644–2654.

2. De Borre, M. et al. (2023). Cell-free DNA methylome analysis for early preeclampsia prediction. Nat. Med.

3. Moufarrej, M. N. et al. (2022). Early prediction of preeclampsia in pregnancy with cell-free RNA. Nature.

4. Camunas-Soler, J. et al. (2022). Predictive RNA profiles for early and very early spontaneous preterm birth. Am. J. Obstet. Gynecol.

5. Bianchi, D. W. et al. (2015). Noninvasive prenatal testing and incidental detection of occult maternal malignancies. JAMA.