不孕症影响了全球约1.86亿人，但其遗传基础在很大程度上仍是未解之谜。长期以来，我们对不孕症遗传原因的理解主要局限于染色体异常或特定基因的罕见突变。然而，常见遗传变异对不孕症的贡献，以及不同不孕症诊断类别之间的遗传关系，一直缺乏系统性的研究。

2025年4月30日，埃克塞特大学的Katherine S. Ruth在《自然-遗传学》的“新闻与观点”栏目中，对同期Venkatesh, S. S.团队发表的一项大规模全基因组关联研究进行了精彩解读。该研究利用队列和生物银行数据，对不孕症及其亚型进行了迄今为止最大规模的遗传分析，鉴定出多个跨等位基因频率谱的遗传关联，并揭示了不同不孕症诊断类别背后的共享和特有遗传结构。

核心发现：跨越等位基因频率谱的不孕症遗传结构

该研究的核心在于其规模和广度，它不仅关注常见变异，还探索了低频和罕见变异的贡献，从而提供了一个更全面的不孕症遗传图谱。

1. 大规模全基因组关联研究：研究纳入了来自多个队列和生物银行的数十万名参与者（包括女性报告的不孕症、男性因素不孕症、以及特定的临床诊断如子宫内膜异位症相关不孕、多囊卵巢综合征相关不孕等）。通过全基因组关联分析，研究者鉴定出数十个与不孕症显著相关的常见遗传位点。

2. 精细定位与功能注释：对显著位点进行精细定位，缩小了可能的因果变异区间，并通过整合功能基因组数据（如表达数量性状位点、染色质状态等），优先排序了潜在的效应基因。这些基因富集在生殖发育、激素调控、细胞周期、DNA修复等生物学通路中。

3. 跨诊断类别的遗传相关性：研究的重要发现之一是，不同不孕症诊断类别之间存在复杂的遗传关系：

   • 有些位点与特定亚型（如仅与多囊卵巢综合征相关的不孕）强相关，提示亚型特异的遗传机制。

   • 另一些位点则与多种不孕症亚型（如同时与多囊卵巢综合征相关不孕和子宫内膜异位症相关不孕）相关，提示存在影响整体生育力的共享遗传因子。

   • 还发现不孕症的某些遗传风险因素与生殖相关性状（如初潮年龄、绝经年龄、生育子女数）显著相关，将不孕症的遗传基础与生殖寿命的自然变化联系起来。

4. 跨等位基因频率的关联：通过结合全外显子组测序数据或使用全基因组关联研究统计量的扩展方法，研究者还探索了低频和罕见变异对不孕症的贡献。这有助于识别那些因为频率太低而无法在全基因组关联研究中达到显著性，但可能具有较大效应量的变异。

遗传与非遗传因素的交互：迈向更精准的风险预测

该研究的另一个重要贡献是强调了不孕症的遗传基础与环境因素的交互作用。通过孟德尔随机化等方法，研究探索了可改变的风险因素（如体重指数、吸烟、饮酒、社会经济地位）与不孕症之间的潜在因果关系。例如，研究发现较高的体重指数可能因果性地增加某些类型女性不孕症的风险。这种将遗传数据与环境/生活方式因素相结合的框架，为开发整合了遗传和多因素风险的综合预测模型奠定了基础。这样的模型未来可用于指导个体化的生育咨询、生活方式干预和诊疗决策。

对基础研究和临床实践的启示

这项大规模遗传学研究对不孕症领域具有深远影响：

• 对基础研究：鉴定出的新基因位点为揭示不孕症的分子机制提供了关键起点。未来的功能研究应聚焦于验证这些基因在配子发生、胚胎发育、子宫容受性等过程中的具体作用。

• 对临床诊断：尽管目前遗传风险评分的预测能力尚不足以用于普通人群的筛查，但随着样本量的增加和模型的优化，未来可能开发出用于高危人群识别的多基因风险评分。对于原因不明的不孕症夫妇，基因检测（如染色体微阵列分析、外显子组测序）可能发现潜在的遗传病因。

• 对治疗策略：理解不孕症的遗传异质性有助于推动精准医学，例如，根据患者的遗传亚型选择最可能有效的辅助生殖技术方案或药物（如促排卵药物）。

• 对预防：通过识别可改变的因果风险因素（如肥胖），可以指导公共卫生策略，通过体重管理、生活方式调整等一级预防措施来降低不孕症风险。

未来方向

尽管取得了重大进展，但仍有许多问题有待探索：

• 多样性：目前的大规模研究主要基于欧洲祖先人群。需要在更多祖先群体（包括非洲、东亚、拉丁裔等）中进行验证和发现，以确保遗传发现的普适性和公平性。

• 男性因素不孕症：相对女性不孕症，男性因素不孕症的大规模遗传研究仍然较少。需要更多聚焦于精子发生、精子功能等男性特有性状的遗传学研究。

• 因果关系：全基因组关联研究发现的关联不等同于因果。需要深入的功能实验（如基因敲除动物模型、细胞功能实验）来验证候选基因在生育过程中的确切作用和机制。

• 临床转化：需要在独立、大规模的前瞻性队列中验证多基因风险评分预测不孕症的效能、校准度和临床效用，然后才能考虑将其纳入常规临床实践。

参考文献

1. Ruth, K.S. (2025). Genetic insights into infertility from large-scale analyses. Nature Genetics, 57, 1062–1063.

2. Venkatesh, S. S. et al. (2025). Genome-wide association and fine-mapping analyses of infertility across the allele frequency spectrum. Nature Genetics.

3. World Health Organization. (2023). Infertility Prevalence Estimates, 1990–2021.

4. Day, F. et al. (2018). Large-scale genome-wide meta-analysis of polycystic ovary syndrome. PLoS Genet.

5. Rahmioglu, N. et al. (2023). The genetic basis of endometriosis and comorbidity with other pain and inflammatory conditions. Nat. Genet.