基因型-环境（G×E）交互作用长期以来被认为是人类表型变异的潜在关键机制。过去十五年里，技术的飞速发展极大地加深了我们对G×E在基因调控和复杂性状中作用的认识。然而，复杂性状遗传力中仍有很大一部分无法被解释。与此同时，人们越来越重视刻画环境暴露对人类健康的影响。因此，系统地审视并倡导一种将遗传和环境因素联合考虑的综合方法，正变得尤为迫切。
2024年6月10日，韦恩州立大学的Carly Boye、Shreya Nirmalan、Ali Ranjbaran和Francesca Luca在《自然-遗传学》上发表了一篇重要综述。该文全面回顾了人类基因调控和复杂性状中G×E的研究现状，总结了从分子水平到个体表型的证据，并讨论了研究方法、挑战及未来的方向，倡导在人类健康与疾病研究中采用联合考虑遗传和环境因素的综合方法。
核心内容：G×E的层级与证据
该综述的核心价值在于，它系统性地梳理了从分子到性状的G×E证据，并提出了一个多层次的分析框架。
1. 分子层面的G×E：基因调控的上下文依赖性
分子表型（如基因表达、染色质状态）对环境的响应受个体基因型调控，即存在反应等位基因。
- 环境敏感的表达数量性状位点：研究发现，许多表达数量性状位点的效应大小或方向依赖于环境条件。例如：
- 免疫刺激：用脂多糖或流感病毒感染免疫细胞后，大量变异的调控效应被激活或增强，许多疾病相关的表达数量性状位点仅在刺激条件下可见。
- 激素处理：糖皮质激素或雌激素处理会重塑表达数量性状位点图谱，鉴定出仅在处理条件下调控基因表达的位点。
- 药物暴露：他汀类药物、咖啡因等处理可改变特定基因的调控效应。
- 细胞分化：在干细胞分化为心肌细胞或神经元的过程中，表达数量性状位点效应呈现动态变化。
- 分子机制：环境因素可能通过改变转录因子的结合、染色质可及性、组蛋白修饰或DNA甲基化来介导G×E。例如，糖皮质激素受体的结合位点密度与遗传变异相互作用，共同决定靶基因的表达。
2. 复杂性状层面的G×E：从经典研究到大规模基因组学
双生子研究早已提示，许多复杂性状的遗传力在不同环境中可能不同。随着大规模生物银行（如英国生物银行）的出现，全基因组范围的G×E研究成为可能：
| 性状类别 | 环境因素示例 | 发现示例 |
|---|---|---|
| 心血管代谢 | 吸烟、饮酒、饮食、体力活动 | 与吸烟交互影响血压、血脂、肺功能的位点；与饮酒交互影响甘油三酯的位点。 |
| 精神疾病 | 创伤事件、社会经济剥夺 | 创伤事件与抑郁症风险位点的交互；社会经济地位调节精神分裂症多基因评分的效应。 |
| 癌症 | 吸烟、饮酒、激素暴露 | 吸烟与膀胱癌风险的交互（NAT2、GSTM1）；饮酒与乳腺癌风险的交互（线粒体基因）。 |
| 呼吸系统 | 吸烟、空气污染 | 鉴定出与吸烟交互影响肺功能的新位点（如CHRNA3/5）。 |
3. G×E的统计方法与挑战
- 方法分类：
- 方差-数量性状位点：检测遗传变异对表型方差（而非均值）的影响，提示可能存在G×E（基因型影响个体对环境变异的敏感度）。
- 直接环境分层分析：在环境暴露水平不同的子样本中分别进行全基因组关联研究，比较效应大小。
- 交互项检验：在回归模型中纳入“基因型×环境”交互项，直接检验G×E效应。
- 多基因评分-环境交互：检验多基因评分对性状的预测效应在不同环境水平下是否不同。
- 主要挑战：
- 统计功效低：检测交互作用需要的样本量远大于检测主效应。
- 环境测量的不精确性：环境暴露（如压力、饮食）往往依赖回顾性问卷，测量误差大。
- 多重检验负担：在基因组范围内对每个单核苷酸多态性-环境对进行检验，校正后阈值极低。
- 混杂因素：基因型与环境暴露可能是相关的（例如，基因型通过影响行为间接改变环境暴露），导致“基因-环境相关”，而非真实的G×E。
4. 未来方向与建议
作者提出了推动G×E研究的路线图：
- 更精确的环境暴露测量：使用可穿戴传感器、连续采样、暴露组学（整合内部和外部暴露）替代单次问卷。
- 更大规模的样本：通过国际联盟协调跨队列的G×E分析，提升统计功效。
- 聚焦特定环境：选择效应量预期较大的环境（如极端的营养缺乏或毒物暴露），而非“噪音”较大的日常变化。
- 整合多种组学：将分子层面的G×E（如表达数量性状位点-环境交互）与性状层面的G×E关联起来，建立因果链。
- 实验验证：在细胞或动物模型中，通过受控环境扰动验证人群中发现的G×E信号。