一项令人惊讶的新发现揭示，大脑在决定你何时感到饱足时，可能不仅仅依赖神经元。研究人员发现，星形胶质细胞——曾经被认为仅支持神经元——实际上在控制食欲方面发挥着关键作用。在进食后，葡萄糖触发伸展细胞，后者向星形胶质细胞发送信号，进而激活饱足神经元。这一新发现的通路可能为肥胖和进食障碍带来创新疗法。该研究颠覆了“饱腹感仅由神经元调控”的传统模型，将胶质细胞定位为食欲调节中不可或缺的主动参与者，为药物开发（包括与现有GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽）互补的治疗方法）提供了新靶点。
背景：饱腹感的传统模型
当胃填满时，大脑如何知道停止进食？长期以来，科学家认为答案几乎完全集中在神经元——大脑的主要信号细胞上。下丘脑包含两个对立的神经元群：表达阿黑皮素原的神经元（抑制食欲/促进饱腹）和表达刺鼠相关蛋白/神经肽Y的神经元（促进饥饿）。血糖升高被认为直接激活阿黑皮素原神经元，导致食欲下降。然而，该研究表明，这种信号通路比先前认识到的更为复杂，涉及多种其他脑细胞类型。
新发现的信号通路
1. 伸展细胞作为葡萄糖传感器：餐后，血糖水平升高。位于下丘脑第三脑室壁的特化脑细胞——伸展细胞能够感知脑脊液中的葡萄糖。伸展细胞响应葡萄糖，将其代谢并释放乳酸（一种代谢副产物）到邻近的脑组织中。
2. 星形胶质细胞作为中间信使：星形胶质细胞表达一种名为HCAR1的受体，能够检测乳酸。当乳酸与HCAR1结合时，星形胶质细胞被激活并释放谷氨酸（一种化学信使/神经递质）。这一步骤此前未被认识到：传统模型认为乳酸可能直接作用于阿黑皮素原神经元。该研究发现星形胶质细胞是一个“出人意料的中介”。
3. 神经元作为终末效应器：星形胶质细胞释放的谷氨酸作用于阿黑皮素原神经元，导致其激活（兴奋性增加）。活化的阿黑皮素原神经元发出饱腹信号，产生“饱足感”。同时，该研究表明乳酸可能通过更直接的途径（不依赖星形胶质细胞）抑制促饥饿的刺鼠相关蛋白神经元，从而在饱腹信号上产生双重效果。
核心发现
1. 单细胞激活引发星形胶质细胞网络反应
当科学家向单个伸展细胞注射葡萄糖时，其周围的多个星形胶质细胞均被激活。这表明信号可以通过胶质细胞网络广泛传播，放大了局部葡萄糖感知的效应。
2. 星形胶质细胞中的HCAR1受体是关键中介
当星形胶质细胞中的HCAR1被敲除或阻断时，葡萄糖无法再激活阿黑皮素原神经元，饱腹信号受损。
3. 星形胶质细胞释放谷氨酸来激活阿黑皮素原神经元
星形胶质细胞通过钙依赖性胞吐（或通过体积调节性阴离子通道）释放谷氨酸。该谷氨酸作用于阿黑皮素原神经元上的NMDA受体以激活它们。
4. 对饥饿和饱足神经元的双重作用
该研究还观察到一种双重效应：乳酸通过星形胶质细胞间接激活阿黑皮素原神经元（饱足）；乳酸可能通过不依赖星形胶质细胞的途径（直接通过伸展细胞释放的GABA？）直接抑制刺鼠相关蛋白神经元（饥饿）。这确保了“停止进食”指令的稳健性。
机制：从葡萄糖到饱腹感
葡萄糖（餐后）→ 被伸展细胞摄取 → 伸展细胞通过糖酵解产生乳酸 → 乳酸通过单羧酸转运体（MCT1/4）转运出伸展细胞 → 乳酸与星形胶质细胞上的HCAR1结合 → 激活Gαi信号通路（？确切通路需确认），导致IP3介导的细胞内钙释放 → 钙诱导的囊泡谷氨酸释放 → 谷氨酸作用于阿黑皮素原神经元上的NMDA受体 → 阿黑皮素原神经元放电增加 → 阿黑皮素原神经元释放α-MSH → α-MSH激活下丘脑外侧和脑干中的MC4R受体 → 食欲抑制/饱腹感。
临床意义：治疗肥胖和进食障碍的新靶点
1. 目前药物的局限性
GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽，Wegovy/Ozempic）是有效的减肥药物，但存在副作用（恶心、呕吐、胃轻瘫），且停药后体重反弹。此外，约15-30%的患者对GLP-1受体激动剂反应不佳。
2. 星形胶质细胞HCAR1作为新药物靶点
目前尚无药物靶向HCAR1。可以开发HCAR1的正向变构调节剂（增强乳酸与HCAR1的结合，从而增强饱腹信号）的小分子。这类药物可作为单药治疗，或与GLP-1受体激动剂联合使用（协同作用：GLP-1受体激动剂作用于肠道和大脑中的GLP-1受体，HCAR1激动剂作用于下丘脑星形胶质细胞）。这可能导致副作用更少、减重效果更佳。
3. 乳酸本身作为潜在的食欲抑制剂
临床研究表明，静脉输注乳酸（通过乳酸钠输注）可降低健康志愿者的食欲和食物摄入量。口服乳酸补充剂（如乳酸菌、乳酸前体）可能提供一种非处方的体重管理方法（尽管需要更多的临床研究）。
4. 用于食欲失调的生物标志物
在进食障碍（神经性贪食症、暴食障碍）中，“饱腹感信号受损”可能导致暴食发作。测量脑脊液或血液中的乳酸水平，或星形胶质细胞HCAR1表达（通过未来的正电子发射断层扫描示踪剂），可能作为识别饱腹感回路功能失调患者的生物标志物。
局限性与未来方向
局限性：
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动物模型：该研究是在啮齿动物中进行的。由于人类和小鼠的下丘脑回路、伸展细胞功能以及星形胶质细胞信号转导可能存在物种差异，因此需要验证该通路在人类中是否保守。
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缺乏人类遗传数据：尚无研究将HCAR1中的人类遗传变异（单核苷酸多态性）与肥胖或进食障碍相关联。如果存在关联，将为HCAR1在人类食欲调节中的因果作用提供支持。
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缺乏人类影像学数据：目前尚无能够无创成像人类下丘脑星形胶质细胞HCAR1表达的正电子发射断层扫描示踪剂。
未来方向：
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HCAR1激动剂的临床前测试：在饮食诱导的肥胖小鼠模型中，测试HCAR1特异性小分子激动剂（口服）的单药治疗以及与GLP-1受体激动剂（利拉鲁肽）的联合治疗。主要结局：体重、食物摄入量、葡萄糖耐量。
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人类遗传关联研究：在数千名肥胖个体和瘦对照者中，对HCAR1基因进行测序，以识别与身体质量指数、进食行为或对GLP-1受体激动剂反应相关的功能获得或功能丧失变异。
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人类正电子发射断层扫描示踪剂开发：开发靶向HCAR1的正电子发射断层扫描放射性示踪剂，并对肥胖患者和瘦对照者进行脑部正电子发射断层扫描。将下丘脑HCAR1表达水平与饱腹感、食物摄入量和体重相关联。
结论
这项发表在《PNAS》上的研究颠覆了大脑如何知道停止进食的传统观念。 过去，科学家认为葡萄糖直接作用于下丘脑的阿黑皮素原（饱足）神经元。该研究发现存在一条由三种细胞类型组成的新信号通路：伸展细胞（感知葡萄糖并产生乳酸）、星形胶质细胞（通过HCAR1受体检测乳酸并释放谷氨酸）和阿黑皮素原神经元（响应谷氨酸并产生饱足感）。伸展细胞活性可引发多个星形胶质细胞的“连锁反应”，从而放大信号。
这一发现具有重要的临床意义：它确定了下丘脑星形胶质细胞中的HCAR1受体作为治疗肥胖和进食障碍的新药靶点。靶向HCAR1的药物可以作为一种新颖的食欲抑制剂，其作用机制与现有的GLP-1受体激动剂不同，可能产生协同作用（治疗肥胖的联合疗法）。它还强调了“胶质细胞”作为大脑功能主动参与者而非被动支持者的日益重要性。将食欲调节仅仅视为神经元的问题是不完整的；星形胶质细胞在何时停止进食方面发挥着不可或缺的作用。
关键词：食欲、饱腹感、星形胶质细胞、伸展细胞、HCAR1、乳酸、阿黑皮素原、肥胖
原文参考：López, S., et al. (2026). Tanycyte-derived lactate activates astrocytic HCAR1 to modulate glutamatergic signaling and POMC neuron excitability. Proceedings of the National Academy of Sciences.