由意大利技术研究院（位于意大利特伦托省罗韦雷托）和纽约儿童心理研究所领导，并与美国、欧洲和亚洲的研究人员合作，一个国际研究团队利用脑部扫描识别出孤独症谱系障碍的两种不同亚型。通过分析数百名孤独症患者和典型发育对照者的静息态功能磁共振成像数据，研究者发现孤独症谱系障碍并非单一实体，而是由不同的神经功能模式定义的：亚型1的特征是大脑区域间功能连接过高（连接过度），而亚型2的特征是功能连接过低（连接不足）。这两种亚型在社交沟通、刻板行为以及认知功能方面表现出不同的严重程度，并且与不同的遗传风险因素相关（例如，亚型1与突触发育的遗传变异相关，而亚型2与轴突导向相关）。这些发现为孤独症谱系障碍的精准医学提供了理论依据，使得针对患者亚型的临床试验和靶向治疗成为可能。

孤独症谱系障碍的异质性

孤独症谱系障碍是一种神经发育障碍，其核心特征为社交沟通障碍和限制性、重复性行为。临床表现具有高度异质性：一些患者具有平均或较高的智商，而另一些则有智力障碍；部分患者伴有严重的语言障碍，其他则语言流利。基因组研究已识别出数百个与孤独症谱系障碍相关的风险基因（如CHD8、SCN2A、SHANK3、NLGN3、NRXN1），但每个基因仅能解释一小部分病例。功能性磁共振成像研究表明，孤独症谱系障碍患者大脑中存在着功能连接“过高”和“不足”的情况，但此前尚不清楚这些模式是否代表不同的亚型。

研究方法

参与者：研究纳入了数百名孤独症谱系障碍儿童和青少年，以及典型发育对照者。

功能磁共振成像预处理：通过全局信号回归去除运动伪影和生理噪声（呼吸、心跳），然后计算感兴趣脑区（默认模式网络、执行控制网络、突显网络）之间的功能连接矩阵。

聚类分析：使用无监督机器学习技术（层次聚类、k-means聚类）根据功能连接模式将孤独症谱系障碍参与者分组。

表型关联：研究者比较了两个亚型在孤独症诊断观察量表社交情感评分、文兰适应行为量表、韦氏智力测验得分之间的差异。

遗传分析：研究者对两个亚型的参与者进行了全基因组关联研究或全外显子组测序，以识别富集的基因通路。

核心发现

1. 亚型1：功能连接过高

与典型发育对照组相比，亚型1的孤独症谱系障碍参与者在默认模式网络、执行控制网络和突显网络内部及之间的功能连接显著升高（效应量Cohen's d=0.6-0.8）。社交情感评分较高（社交障碍更严重），尤其是在互惠性和非语言沟通领域。刻板行为评分也较高。在认知特征方面，亚型1的非语言智商和语言智商均处于平均或低于平均范围（80-100）。遗传学方面，该亚型富集了与突触发育相关的基因通路（如NLGN、NRXN、SHANK家族）。

2. 亚型2：功能连接过低

与典型发育对照组相比，亚型2的孤独症谱系障碍参与者在默认模式网络、执行控制网络和突显网络内部及之间的功能连接显著降低（效应量Cohen's d=0.5-0.7）。社交情感评分低于亚型1，但刻板行为评分与亚型1相似。在认知特征方面，亚型2的非语言智商和语言智商差异显著，语言智商显著低于非语言智商（言语障碍更为突出）。遗传学方面，该亚型富集了与轴突导向相关的基因通路（如SLIT、ROBO、EPH、EFN家族）。

3. 验证

在独立的多中心队列中，上述结果得到了有效复现。此外，亚型归属在研究期间（1-2年）保持稳定，表明这些亚型反映了潜在的、持久的生物学特征。

机制

亚型1（连接过度）可能反映了兴奋性/抑制性平衡的异常，其中兴奋性信号占主导地位（例如，由于GABA能中间神经元功能障碍）。这种失衡可能导致高水平的“噪声”，使长程整合能力受到损害。另一方面，亚型2（连接不足）可能反映了白质发育异常，表现为轴突导向缺陷、髓鞘形成异常或突触修剪过度，这可能与神经元连接形成所必需的分子通路的功能障碍有关。

临床意义

1. 精准分型

在孤独症谱系障碍的临床评估中，应在诊断时（或在研究背景下）采集静息态功能磁共振成像数据，以确定患者亚型（连接过高 vs. 连接不足）。亚型1患者应从针对GABA能（布美他尼、氯硝西泮）或谷氨酸能（美金刚、利鲁唑）信号的靶向治疗中获益，而亚型2患者则可能受益于促进神经可塑性的干预措施，如经颅磁刺激、认知训练和环境富集。

2. 临床试验的富集策略

在测试新型药物（如布美他尼、美金刚）的随机对照试验中，研究者可根据亚型（而非仅凭孤独症谱系障碍诊断）对参与者进行分层，以富集可能对特定药物有反应的患者。例如，连接过高的孤独症谱系障碍患者可能会从GABA能激动剂中获益，而连接不足的患者则可能无效。

3. 识别基因-大脑-行为关联

在基因检测中检测到NLGN/NRXN突变的个体可能表现出“连接过高”的功能表型，提示应早期进行行为干预（如社交技能训练）和靶向突触功能的药物干预。

局限性与未来方向

局限：

• 参与者年龄（儿童和青少年）：尚不清楚这些亚型在成人中是否稳定，或是否会随时间发生转变（例如，由于发育性突触修剪）。

• 仅限功能连接：该研究未结合弥散张量成像（用于白质）或正电子发射断层扫描（用于神经递质受体）。

• 无法区分因果关系：尚不确定功能连接差异是孤独症谱系障碍的原因还是结果。

未来方向：

1. 纵向研究：对参与者进行从童年到青春期的跟踪，每年重复进行功能磁共振成像扫描，以观察亚型归属（或连接模式的连续性）是否随时间稳定。

2. 多模态成像：在相同的参与者中结合弥散张量成像（评估白质完整性）和正电子发射断层扫描（使用11C-氟马西尼（GABA-A受体）或11C-罗氟仑（谷氨酸）），以探究连接过高/不足背后潜在的细胞机制。

3. 诱导多能干细胞模型：从携带NLGN突变（亚型1）或SLIT突变（亚型2）的孤独症谱系障碍患者中生成诱导多能干细胞，将其分化为皮层神经元，并通过多电极阵列分析神经放电模式和网络连接性。

结论

这项由意大利技术研究院和儿童心理研究所领导的国际研究首次利用脑部扫描将孤独症谱系障碍患者分为两种具有不同神经生物学机制的亚型。 对静息态功能磁共振成像数据进行无监督聚类分析，可识别出大脑区域间功能连接过高的孤独症谱系障碍亚型（亚型1）和功能连接过低的孤独症谱系障碍亚型（亚型2）。这两种亚型在社交障碍严重程度、认知特征（语言智商vs.非语言智商）以及与突触发育（亚型1）或轴突导向（亚型2）相关的遗传风险因素方面均有所不同。这些发现使孤独症谱系障碍从单一的诊断标签转向基于神经生物学机制的亚型分类。对孤独症谱系障碍患者进行亚型分型，可指导个性化的治疗决策（GABA能激动剂vs.经颅磁刺激），并提高临床试验的统计效能。