长期以来，MYC蛋白因其在超过半数人类癌症中的异常激活而被视为最关键的致癌驱动因子之一。然而，这个被贴上“不可成药”标签的蛋白，其功能图谱可能远比我们想象的更为复杂和危险。俄勒冈健康与科学大学（OHSU）的研究团队近日在《Genes & Development》上发表了一项突破性研究，揭示了MYC的一个全新“超能力”：它能够直接参与DNA损伤修复，帮助癌细胞在化疗和放疗的猛烈攻击下存活下来。

从“生长引擎”到“修复工兵”：MYC的非经典角色

传统认知中，MYC主要作为转录因子在细胞核内工作，通过调控大量基因的表达来驱动细胞增殖和代谢。然而，这项新研究描绘了一个截然不同的场景。当癌细胞因快速增殖或化疗药物（如顺铂、阿霉素）导致DNA双链断裂时，一种特定修饰形式的MYC——在丝氨酸62位点发生磷酸化的MYC——会迅速从染色质上解离，直接“奔赴”DNA损伤的“事故现场”。“这是一种非传统、非经典的功能，” 该研究的资深作者、OHSU Brenden-Colson胰腺护理中心联合主任Rosalie Sears博士强调，“MYC不是去调控基因，而是物理性地移动到DNA损伤位点，帮助招募修复蛋白复合体。” 这种修复能力的增强，使得癌细胞能够更有效地应对基因毒性应激，从而在原本足以致命的治疗压力下继续生存和增殖。

胰腺癌的“生存密码”：MYC驱动的治疗抵抗

这一发现对于理解某些最难治癌症的耐药机制至关重要。胰腺癌是典型的例子，其肿瘤微环境恶劣，血供不足，且MYC活性通常极高。研究第一作者、现于维尔茨堡大学从事博士后研究的Gabriel Cohn博士指出：“胰腺癌细胞承受着巨大的DNA损伤和复制压力，但它们却能持续存活。我们的工作表明，MYC通过主动促进DNA修复，帮助这些细胞应对这种压力。” 研究团队分析了患者来源的胰腺癌细胞系和肿瘤数据，发现MYC活性高的肿瘤表现出更强的DNA修复能力，并且与患者更差的总生存期显著相关。“癌症疗法通常依赖于给肿瘤细胞造成压倒性的DNA损伤，” Sears博士解释道，“如果癌细胞非常擅长修复这些损伤，它就能存活下来并继续生长。” 这解释了为何许多侵袭性肿瘤在初期对化疗有效，但很快产生耐药性——MYC介导的DNA修复可能是其关键的生存策略之一。

破解“不可成药”困局：精准阻断修复功能

MYC蛋白因其结构无序、缺乏明确的药物结合口袋，长期以来被视为“不可成药”靶点。但这项新发现为靶向治疗提供了全新的思路：或许无需完全抑制MYC的所有功能，只需特异性干扰其DNA修复这一“副业”，即可使癌细胞变得脆弱。Sears博士表示：“MYC是人类癌症中最重要的两个癌基因之一。如果我们能干扰MYC在DNA修复中的作用，而不完全关闭它在健康细胞中的正常功能，我们或许就能让癌细胞对治疗更加敏感。” 基于这一理念，OHSU的研究人员已经启动了一项名为“机会窗口”的临床试验，测试首款进入临床的MYC抑制剂OMO-103。在该试验中，晚期胰腺癌患者将在接受药物治疗前后进行活检，以直接观察阻断MYC如何影响肿瘤的DNA修复能力和对后续化疗的反应。这一策略有望将“不可成药”的魔咒转化为精准打击肿瘤耐药性的新武器。