人体细胞每时每刻都在与DNA损伤作斗争。如今，科学家首次捕捉到一种关键人类修复酶在原子水平上的工作图像，揭示了细胞如何识别并清除那些可能威胁遗传稳定性的分子错误。这项由斯德哥尔摩大学、乌普萨拉大学、卡罗林斯卡学院、劳厄-朗之万研究所（ILL）和欧洲散裂源（ESS）等机构合作完成的研究，于2026年6月2日发表在《自然·通讯》上。

SMUG1：DNA修复系统的“质检员”

这种名为SMUG1（单链选择性单功能尿嘧啶DNA糖苷酶）的酶，是细胞质量控制体系的重要组成部分。DNA不断受到细胞正常代谢过程以及环境因素和癌症治疗的损伤。如果损伤得不到修复，就可能导致永久性突变。SMUG1专门负责从DNA中移除尿嘧啶及其相关损伤碱基。尿嘧啶是RNA中常见的四种核苷酸碱基之一，但当它错误地出现在DNA中时，会引发严重问题。尽管SMUG1在DNA修复中的重要作用早已被认知，但其三维结构一直是个谜。在这项新研究中，研究人员捕捉到了该酶在多种状态下的结构：包括单独存在、结合尿嘧啶和化疗药物5-氟尿嘧啶，以及附着在双链DNA上。

首次联合中子与X射线结构解析

研究团队采用了X射线晶体学和中子衍射相结合的方法，首次获得了DNA结合蛋白的联合中子和X射线结构。这项技术突破至关重要，因为X射线晶体学通常难以解析氢原子的位置，而中子衍射对氢原子（特别是氘代后的氢原子）非常敏感。斯德哥尔摩大学的Pål Stenmark教授指出：“这提供了酶活性位点中质子位置和氢键网络的罕见细节，这些细节仅靠X射线晶体学往往难以解析。”这种联合方法让科学家能够以前所未有的精度观察SMUG1活性中心，理解它如何精确识别并切除错误碱基。

与癌症生物学的关键联系

5-氟尿嘧啶是一种广泛使用的化疗药物。当该化合物被整合到DNA中时，SMUG1会帮助将其移除。由于SMUG1同时参与DNA修复和癌症生物学，新解析的结构为设计靶向SMUG1的特异性药物提供了起点。通过理解SMUG1如何识别和结合5-氟尿嘧啶，研究人员可以设计分子来抑制该酶的活性，从而增强化疗药物的杀伤效果，或反之，通过增强其活性来保护正常细胞。这一发现对瑞典尤为重要，因为世界最强大的中子源——欧洲散裂源（ESS）正在瑞典建设，这将极大扩展此类研究的可能性。Stenmark表示：“这项发现对瑞典来说尤其及时，ESS的建设将极大地扩展此类研究的机会。”

综上所述，这些发现详细展示了SMUG1如何修复受损DNA，并为未来开发靶向这一重要修复机制的治疗方法提供了宝贵的基础。