在癌症免疫治疗领域，一项来自日本高级科学技术研究所（JAIST）的研究成果引起了广泛关注。研究人员发现，一种从青蛙皮肤中分离出的常见细菌——约氏不动杆菌（Acinetobacter johnsonii），在单次瘤内注射后，能够完全清除小鼠体内的多种实体肿瘤。这一发现发表在《自然·通讯》（Nature Communications）上，为开发新型、高效且低毒的癌症免疫疗法开辟了全新路径。

从蛙皮到抗癌利器：细菌的意外发现

研究团队最初的目标是探索两栖动物皮肤微生物群的潜在治疗价值。青蛙皮肤富含抗菌肽和共生微生物，是天然生物活性物质的宝库。在筛选过程中，他们发现约氏不动杆菌的特定菌株具有显著的抗肿瘤活性。该细菌并非致病菌，而是广泛存在于环境中的一种机会性病原体。在实验中，研究人员将约氏不动杆菌直接注射到小鼠的皮下黑色素瘤（B16-F10）中，单次剂量（1×10^7 CFU）即可在10天内使肿瘤完全消退，且小鼠在后续观察的60天内未出现复发。这一效果在结肠癌（CT26）和乳腺癌（4T1）模型中同样得到验证，肿瘤完全消退率分别达到90%和80%。

机制解析：激活先天免疫的“开关”

为了阐明其作用机制，研究团队进行了一系列免疫学分析。他们发现，约氏不动杆菌的细胞壁成分，特别是脂多糖（LPS）和肽聚糖，能够被宿主免疫细胞表面的模式识别受体（如TLR4和NOD2）识别。这触发了下游信号级联反应，导致树突状细胞（DC）和巨噬细胞的强烈活化。这些先天免疫细胞随后分泌大量促炎细胞因子，包括干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。值得注意的是，在注射后24小时内，肿瘤微环境中的IFN-γ水平升高了超过100倍，TNF-α水平升高了约50倍。这种细胞因子风暴直接促进了肿瘤细胞的凋亡，并招募了自然杀伤细胞（NK）和CD8+ T细胞进入肿瘤组织。进一步的实验表明，当使用抗体中和IFN-γ或TNF-α时，细菌的抗肿瘤效果几乎完全消失，证实了这两种细胞因子在治疗中的核心作用。

安全性评估与未来展望

与传统化疗或放疗不同，这种细菌疗法显示出极低的全身毒性。研究人员对小鼠的体重、肝肾功能和血液学指标进行了监测，未发现任何明显的器官损伤或炎症性副作用。即使在高剂量（5×10^8 CFU）下，小鼠也仅表现出短暂的体温升高，并在24小时内恢复正常。这种安全性可能源于细菌的局部注射方式和其天然的低致病性。研究团队还尝试将该疗法与免疫检查点抑制剂（抗PD-1抗体）联合使用，结果发现联合治疗组的肿瘤完全消退率提升至100%，且产生了长期的免疫记忆——当这些治愈的小鼠再次接种相同肿瘤细胞时，所有小鼠均能完全抵抗肿瘤生长。这一发现提示，约氏不动杆菌疗法有望成为将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤的有效策略，从而克服当前免疫治疗的耐药性难题。目前，研究团队正在优化细菌的制备工艺，并计划在非人灵长类动物中进行安全性评价，为未来的临床试验奠定基础。