格拉德斯通研究所的研究人员创造了一种药物，可以复制低氧疗法的细胞效应，用于治疗遗传性线粒体疾病。

对大多数人来说，生活在高海拔地区（氧气水平低于海平面）可以带来健康益处，如降低心脏病发病率和提高耐力。然而，对于患有遗传性线粒体疾病的个体（他们通常活不过童年），像高海拔这样的低氧环境可能挽救生命，可能延长他们的寿命并缓解症状。

现在，格拉德斯通研究所的研究人员开发了一种药物，可以复制低氧暴露的效果。在患有Leigh综合征（最常见的儿童线粒体疾病）的小鼠中，这种名为HypoxyStat的药物将寿命延长了三倍多，并且即使在疾病晚期给药，也能逆转脑损伤和肌肉无力。

防止氧气超载

Leigh综合征是一种罕见的遗传病，其中线粒体不能有效地工作，导致未使用的氧气在组织内积累。虽然身体需要氧气才能生存，但这些高水平的氧气会迅速损害和杀死细胞。

2016年，Jain参与了一个研究团队，该团队表明，呼吸相当于海拔4500米处的低氧空气可以治疗小鼠的Leigh综合征。这种疗法之所以有效，是因为吸入肺部的氧气减少，输送到器官的氧气减少，有缺陷的线粒体不会变得不堪重负，氧气也不会积累。

Jain的实验室开始寻找一种方法，在不需低氧空气的情况下对身体产生同样的降低氧气效果。他们专注于血红蛋白，即通过血液携带氧气并将其输送到组织的分子。

“如果你操纵血红蛋白结合氧气的效率，你就可以改变它向组织输送氧气的方式，”该研究的第一作者、格拉德斯通研究所的研究员Skyler Blume说。“虽然可能违反直觉，但我们想要一种使血红蛋白更紧密地结合氧气的药物。这意味着氧气不会被输送到组织，它们会经历比平时更低的氧气水平。”

一种有希望结果的药片

HypoxyStat是一种 repurposed 的化合物，最初是为镰状细胞性贫血设计用于不相关的适应症。研究人员表明，该药物使血红蛋白更紧密地结合氧气，并降低了输送到组织的氧气量。

研究团队在Leigh综合征小鼠生命的早期（通常疾病症状开始出现时）每天用HypoxyStat治疗它们。结果，小鼠不再出现脑损伤，不再表现出肌肉无力或协调 loss，并且寿命延长了三倍多。

值得注意的是，即使小鼠在年龄较大、主要症状已经出现后才开始服用该药物，包括广泛的脑损伤、行为受损和长期低体温，该药物也产生了类似的效果。该化合物逆转了脑、肌肉和行为症状。

“该药物不仅阻止了疾病的进展，而且实际上逆转了它，”Blume说。“这是我们通过吸入低氧知道正确的事情，我们能够在很大程度上重现它。”

研究人员表示，HypoxyStat最终可能对Leigh综合征以外的疾病有用，包括其他线粒体疾病以及低氧已被证明有益处的常见脑和心血管疾病。他们还指出，可以开发其他药物以相反方向操纵血红蛋白——向组织输送更多氧气。

“基于气体的疾病治疗非常独特，能够将它们装进药瓶成药物是一个新的、不寻常的概念，”Jain说。“我们很高兴看到这种有前途的策略将带我们走向何方。”

参考原文： Skyler Y. Blume, et al. “HypoxyStat, a small-molecule form of hypoxia therapy that increases oxygen-hemoglobin affinity”. Cell. 17 February 2025. DOI: 10.1016/j.cell.2025.01.029.