胰腺癌因其高度免疫抑制的肿瘤微环境而被称为“冷肿瘤”，对现有免疫疗法响应率极低。芝加哥大学的研究团队另辟蹊径，利用厌氧益生菌作为靶向递送载体，将免疫刺激分子直接输送至肿瘤内部，成功在动物模型中激活抗肿瘤免疫应答。该研究发表于《科学进展》，为胰腺癌治疗提供了全新的“细菌药物”策略。

工程菌：精准递送免疫信号

研究团队选择了长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）作为载体。这种肠道益生菌是严格的厌氧菌，仅在低氧环境中生长。实体肿瘤内部常存在缺氧区域，而健康组织氧含量充足，因此经静脉注射后，细菌在健康组织中被清除，却能在肿瘤缺氧区定植并增殖。研究者将工程化的IL-2变体（SumIL-2）基因导入细菌，使其在肿瘤局部持续释放免疫信号。SumIL-2经过设计，优先激活效应T细胞，同时减少对调节性T细胞的刺激，从而增强抗肿瘤免疫并降低全身副作用。

“胰腺癌是巨大的未满足医疗需求，这是我们攀登的高山。”通讯作者、芝加哥大学放射与细胞肿瘤学系主任Ralph Weichselbaum教授表示。该疗法的开发涉及微生物学、合成生物学、肿瘤学和免疫学的跨学科合作。“我们需要将懂细菌、懂肿瘤和懂免疫系统的人聚集在一起，才能实现这样的突破。”共同通讯作者Mark Mimee博士补充道。

组合疗法：协同增效显著

在动物模型中，BifidoSumIL-2单药治疗即可选择性富集于肿瘤，激活CD8+ T细胞，减缓胰腺癌生长。更关键的是，当与化疗、放疗或抗PD-L1免疫治疗联合使用时，肿瘤控制和生存期均显著优于单一疗法。“联合治疗的潜力是本研究最重要的发现之一——BifidoSumIL-2不仅能独立发挥作用，还能与放疗、化疗和免疫治疗协同。”Weichselbaum强调。

研究团队指出，BifidoSumIL-2尚未进入人体试验，未来需评估其长期安全性、肿瘤外效应、免疫记忆持续时间，以及能否改为口服给药。此外，他们计划将该策略与新一代胰腺癌药物（如KRAS抑制剂）联合测试。这项研究属于“以菌为药”（bugs as drugs）策略的扩展，利用工程益生菌在肿瘤原位生产治疗药物，有望增强局部疗效并减少全身暴露。