一项由西奈山伊坎医学院Seaver自闭症中心领导的大规模遗传分析，颠覆了医学界对一种罕见自闭症相关综合征的认知。研究显示，Phelan-McDermid综合征（PMS）的实际患病率约为1/7300，远高于此前基于临床病例的估计。这一发现意味着仅在美国，可能就有超过4.5万人携带这一遗传变异，而其中绝大多数人尚未获得明确诊断。
数据整合揭示真实患病率
PMS是一种由22号染色体末端SHANK3基因缺失或突变引起的神经发育障碍。该基因编码的蛋白质对突触功能至关重要，其异常可导致智力残疾、语言障碍、运动发育迟缓及行为问题。值得注意的是，约75%的PMS患者同时符合自闭症谱系障碍（ASD）的诊断标准，而SHANK3变异被认为解释了约1%的自闭症病例。
然而，由于许多自闭症或发育障碍患者从未接受过全面的遗传检测，PMS的真实患病率一直难以确定。为克服这一障碍，研究团队整合了来自GeneDx、Labcorp、Ambry Genetics、SPARK研究项目、自闭症测序联盟以及多家主要儿童医院的近18万人的遗传检测记录。通过多源模型分析，并校正了未诊断人群、检测方法可能遗漏SHANK3变异以及非自闭症PMS患者等因素，最终得出患病率为每10万人13.7例，即约1/7300。
诊断鸿沟与精准医学的紧迫性
“已知病例与估计病例之间的巨大差距，很大程度上源于许多发育障碍和自闭症患者从未接受过遗传检测，”论文第一作者、西奈山伊坎医学院精神病学助理教授、认证遗传咨询师Tess Levy指出。“家庭可能面临保险障碍，或者接受的检测未能充分评估SHANK3基因。”这一诊断鸿沟在精准医学时代尤为关键——目前已有多个针对PMS的临床试验正在进行，其中一些测试基于SHANK3生物学机制的精准疗法。
论文资深作者、Seaver自闭症中心主任Joseph D. Buxbaum强调：“我们建议每个自闭症儿童都接受遗传检测，因为知识就是力量。这些遗传发现使研究人员能够设计更针对性的临床试验。我坚信，在未来五年内，我们将看到这些遗传发现催生新疗法的成功案例。”CureSHANK董事会主席Geraldine Bliss则进一步指出：“这项研究证实了许多家庭、临床医生和倡导者多年来的怀疑——可能有数万名PMS患者从未获得遗传诊断。在多种疗法进入临床试验的关键时刻，找到这些患者比以往任何时候都更为重要。”
未诊断患者的伦理困境
研究结果给遗传检测的可及性敲响了警钟。CureSHANK发起的“Start Genetic”全球运动正鼓励患者、家庭、医疗专业人员和倡导团体更早考虑遗传病因。核心问题在于：精准医学无法触及那些从未被识别的患者。没有诊断，患者可能始终无法联系到专科医生、研究项目、支持网络以及新兴治疗机会。
“每一个未诊断的个体不仅仅是一个缺失的统计数据，”Bliss强调，“他代表着一个正在寻找答案的家庭，一个与支持系统脱节的个体，以及一个可能错失参与研究或获得新兴疗法机会的患者。随着治疗手段逐渐成为现实，识别这些个体已成为一种道德责任。”这项由CureSHANK和Neuren Pharmaceuticals资助的研究，不仅为PMS的流行病学提供了最可靠的估计，更揭示了遗传医学在精准时代面临的紧迫挑战。