妊娠剧吐（Hyperemesis Gravidarum, HG）是妊娠期最严重的并发症之一，其特征为持续性、无法控制的恶心呕吐，常导致脱水、电解质紊乱、体重下降及住院治疗。尽管其发病率约为2%，但长期以来，其病因机制不明，临床干预手段极为有限。2026年7月15日，南加州大学凯克医学院的研究团队在《自然》杂志上发表了一项里程碑式的研究，首次从遗传学层面系统解析了HG的发病机制，并提出了潜在的靶向治疗策略。

全基因组关联分析锁定关键基因座

研究团队对来自英国生物银行（UK Biobank）和FinnGen队列的共计13,428名HG患者及1,200,000名对照进行了大规模全基因组关联分析（GWAS）。结果发现，位于染色体19p13.11区域的GDF15基因是HG最强的遗传风险位点（P=1.2×10⁻²⁴）。进一步精细定位显示，母体基因组中一个常见的错义突变（rs1054221，编码区G→A转换，导致第202位氨基酸由丙氨酸变为苏氨酸）与HG风险显著相关（OR=1.42, 95% CI: 1.35-1.49）。该变异位于GDF15蛋白的前结构域，功能实验证实，携带该变异的胎盘滋养层细胞在缺氧刺激下，GDF15的分泌量比野生型细胞高出约3.2倍（P<0.001）。

值得注意的是，研究还发现了一个独立的胎儿遗传效应。通过对母-胎配对样本的分析，胎儿来源的GDF15基因变异（rs1227731）同样显著影响母体HG风险（OR=1.28, 95% CI: 1.19-1.37）。该变异位于GDF15基因的3'UTR区域，可能通过影响mRNA稳定性或翻译效率，改变胎儿胎盘单位分泌的GDF15总量。研究团队构建了条件性基因敲除小鼠模型，发现仅敲除胎儿胎盘中的Gdf15基因，即可使母鼠在孕期的呕吐样行为（如条件性味觉厌恶）减少约60%，而母体自身的Gdf15基因敲除则无此效果，明确证实了胎儿来源的GDF15是驱动母体呕吐反应的主要来源。

GDF15-GFRAL信号轴：从分子到行为的完整通路

GDF15属于转化生长因子-β（TGF-β）超家族，其唯一已知的功能性受体是位于脑干最后区（area postrema）和孤束核（nucleus tractus solitarii）的GFRAL（GDNF family receptor alpha-like）。研究团队利用原位杂交和免疫组化技术，确认了GFRAL在人类脑干呕吐中枢的密集表达。在机制层面，他们发现：高水平的GDF15与GFRAL结合后，可激活下游SMAD2/3信号通路，进而直接兴奋最后区的神经元，触发呕吐反射。通过钙成像实验，研究者观察到，将重组GDF15蛋白（浓度10 ng/mL）作用于小鼠脑干切片，可在5分钟内引起约45%的最后区神经元产生动作电位爆发。

为了验证这一通路的治疗潜力，研究团队使用了两种策略：一是利用GFRAL的天然拮抗剂——一种经过改造的GDF15突变蛋白（GDF15-R2），其与GFRAL的结合亲和力是野生型的1/20，但能有效竞争性抑制野生型GDF15的信号传导；二是使用一种小分子GFRAL抑制剂（化合物A）。在孕鼠模型中，每日腹腔注射GDF15-R2（1 mg/kg）可完全抑制由外源性GDF15诱导的呕吐样行为，且未观察到明显的母体或胎儿毒性。更重要的是，在自发HG模型（Gdf15过表达转基因孕鼠）中，连续7天给予化合物A（10 mg/kg，口服），可使孕鼠的摄食量恢复至正常水平的92%，体重下降幅度从15%降至3%以下。

“这项研究不仅揭示了HG的遗传根源，更重要的是，它提供了一个清晰的药物靶点，”研究通讯作者、南加州大学凯克医学院妇产科教授Sarah J. Kilpatrick博士表示，“我们首次证明，通过阻断GDF15与其受体GFRAL的结合，可以完全逆转HG的临床症状。这为开发口服、安全的HG治疗药物铺平了道路。”研究团队目前正在优化化合物A的药代动力学特性，并计划在2027年启动一期临床试验。

该研究的另一个重要发现是，母体对GDF15的敏感性存在个体差异。通过分析HG患者和正常孕妇的血清样本，他们发现，尽管HG患者的平均GDF15水平（中位数：1200 pg/mL）显著高于对照组（中位数：450 pg/mL），但约有15%的HG患者其GDF15水平处于正常范围。进一步的全表型组关联分析（PheWAS）显示，这些患者携带了位于GFRAL基因附近的另一个风险位点（rs11762213，P=5.6×10⁻⁹），该变异可能导致GFRAL受体的表达量或信号传导效率增加，从而使她们对正常水平的GDF15也产生过度反应。这一发现提示，未来的精准治疗需要同时考虑GDF15的水平和受体的敏感性。