在骨髓中，未成熟的血细胞通常经历一系列严格调控的发育步骤，最终分化为具有特定功能的成熟细胞。然而，在侵袭性白血病中，部分前体细胞在这一过程中被“卡住”，无法完成分化，反而不断增殖，最终排挤正常的造血组织，导致骨髓衰竭。爱荷华州立大学遗传学、发育与细胞生物学副教授Raquel Espin Palazon领导的研究团队，在《Cell Reports》上发表的一项新研究，揭示了两种关键分子——progranulin蛋白和JAK2/STAT3信号通路——如何协同作用，推动这些“停滞”的细胞走向成熟。这一发现为白血病治疗提供了全新的思路：通过诱导白血病细胞分化，而非直接杀死它们，可能成为未来的治疗策略。

progranulin：从谜团到关键线索

progranulin是一种广泛存在于植物和动物中的蛋白质，参与细胞生长、炎症和组织修复等多种生理过程。然而，它在人类巨噬细胞（一种大型白细胞，负责吞噬病原体）中表达量极高，这一现象一直让科学家困惑不已。Espin Palazon教授指出：“此前没有人将这种蛋白与巨噬细胞的功能联系起来，但它在巨噬细胞中如此高表达，必然有其原因。”

研究哺乳动物中progranulin的功能颇具挑战，因为单个基因在全身广泛表达，敲除该基因会影响多种组织和生物过程，难以分离其在血细胞中的特定作用。为此，研究团队转向了斑马鱼模型。斑马鱼拥有两种progranulin基因，其中一种仅在血细胞中表达。2021年，Espin Palazon团队已证明，这种血细胞特异性的progranulin对于髓系祖细胞（可分化为多种血细胞的未成熟细胞）发育为巨噬细胞和中性粒细胞至关重要。

接下来，研究人员测试了progranulin是否能在人类细胞中发挥类似作用。他们以多种方式将progranulin添加到人类白血病细胞中，希望它能驱动未成熟的髓系细胞分化为功能性白细胞。如果成功，这种方法或许能通过强制癌细胞成熟来治疗白血病。

失败实验揭示缺失的通路

然而，初步实验并未如愿。单独添加progranulin无法诱导白血病细胞分化。为了寻找原因，研究人员回到斑马鱼模型，在缺乏血细胞progranulin的斑马鱼中寻找其他缺陷。他们发现，JAK2/STAT3信号通路——一条将细胞外化学信息传递至细胞核内DNA的重要通路——也受到了干扰。实验表明，progranulin和JAK2/STAT3通路对于髓系祖细胞分化为巨噬细胞都是必需的。

这一发现解释了先前实验失败的原因：白血病细胞中JAK2/STAT3通路通常异常活跃，但progranulin的缺失使得分化无法进行。当研究人员将progranulin添加到具有活跃JAK2/STAT3信号的白血病细胞中时，细胞开始成熟，并最终走向凋亡。Espin Palazon教授兴奋地表示：“看到分化成功，看到人类白血病细胞系中的发育阻滞被克服，这太令人激动了。添加progranulin这一缺失成分，可能成为潜在的治疗靶点。”

这一发现也凸显了在活体动物中研究生物学过程的重要性。Espin Palazon教授强调：“动物模型有时对于推动发现至关重要，因为它们让我们能够在完整生物体的复杂性中理解生物学——这是实验室生成系统目前无法完全复制的。”

两种胚胎巨噬细胞亚群：功能各异

研究还发现了另一个对健康研究有价值的成果。部分巨噬细胞在胚胎发育期间形成，并永久定居于大脑、心脏等主要器官，这些细胞具有自我更新能力。Espin Palazon团队鉴定出两种不同的胚胎巨噬细胞，其中一种的发育依赖progranulin和JAK2/STAT3通路，且这种细胞在组织再生和损伤修复中更为有效。

“这为研究和剖析两种不同类型的胚胎巨噬细胞开辟了可能性，”Espin Palazon说，“它们还有哪些不同？是否有一种群体特异性定植于某些器官而非其他器官？”识别这些不同的巨噬细胞群体，也可能有助于制造用于医学治疗的细胞。目前，研究人员已能在实验室中生产巨噬细胞，但这些细胞尚未广泛应用于临床。未来，该技术可能支持组织修复和再生的疗法。

基于progranulin和JAK2/STAT3的白血病治疗距离临床应用还有很长的路。Espin Palazon表示，还需要多年的工作，且治疗的进展可能取决于制药公司的兴趣和投资。“从发现到临床治疗通常需要十年或更长时间，但你必须先了解我们的细胞是如何运作的，才能知道要操纵什么来治愈白血病等毁灭性疾病。否则，你怎么知道该靶向什么？”