德克萨斯大学西南医学中心儿童医学中心研究所（CRI）的科学家们发现了一条新的代谢信号通路，该通路帮助癌细胞在正常细胞无法存活的条件下旺盛生长。这一发现为靶向肿瘤特异性代谢通路治疗癌症提供了新思路。
论文资深作者、德克萨斯大学西南医学中心小儿遗传学与代谢部主任、CRI遗传与代谢病项目主任Ralph DeBerardinis博士指出：“长期以来，人们认为如果能靶向肿瘤特异性的代谢信号通路，就可能开发出有效的癌症治疗方法。这项研究发现两个截然不同的代谢过程相互关联，是细胞适应癌症进展相关压力的必要条件。”
这项在线发表于《自然》（Nature）杂志的研究揭示了癌细胞如何利用两个众所周知的代谢信号通路——磷酸戊糖途径（PPP）和三羧酸循环（TCA循环）的逆向反应，来抵御活性氧（ROS）的毒性。ROS通过氧化应激可杀死细胞。
研究建立在DeBerardinis实验室早期发现的基础上：在某些情况下，三羧酸循环可以自身逆转，为癌细胞提供营养。大多数正常细胞和肿瘤细胞通过依附于富含营养的基质来接收促生长信号，从而调控代谢以支持生长、增殖和存活。脱离基质会导致ROS急剧升高，对正常细胞是致命的，但癌细胞找到了应对方法。
DeBerardinis博士提到，哈佛医学院细胞生物学家Joan Brugge博士在2009年的一项Nature里程碑研究中报告称，脱离基质会摧毁正常细胞。有趣的是，同一研究发现，将癌基因插入正常细胞可使其行为类似癌细胞，脱离基质存活。另一项由CRI主任Sean Morrison博士实验室完成、2015年11月发表于Nature的研究发现，能够脱离原发肿瘤并成功转移的罕见皮肤癌细胞，能够阻止ROS水平达到危险高度。
DeBerardinis说，这两项研究是同一拼图的碎片，但图像缺失了一个关键部分，他们正是在此前提下开展工作的。几十年前已知PPP是NADPH的主要来源，NADPH提供还原当量（电子）来清除ROS；然而PPP在细胞质中生成NADPH，而ROS主要在线粒体中产生。DeBerardinis博士解释道：“如果你将ROS视为火，NADPH就像是癌细胞用来灭火的水。但来自PPP的NADPH如何帮助处理细胞不同部位产生的ROS压力呢？”
当前的Nature研究证实，癌细胞利用一种“搭载”系统将来自PPP的电子运送到线粒体。这一过程涉及细胞质中一种不寻常的反应：来自NADPH的电子传递给柠檬酸分子，类似于逆转的三羧酸循环反应。随后柠檬酸进入线粒体，刺激另一条信号通路，导致在ROS产生位点生成NADPH，使癌细胞无需依附基质也能生存和生长。
“我们知道PPP和三羧酸循环为癌细胞提供代谢优势，但不知道它们以这种不寻常的方式关联。令人惊讶的是，正常细胞无法通过这一机制运送NADPH，因此会因高水平ROS而死亡。”DeBerardinis博士强调，这些结果基于培养细胞模型，还需在活体生物中进一步验证。“我们对测试这一通路是否是转移的必要条件尤其兴奋，因为癌细胞在血液循环中必须以脱离基质的状态存活才能实现转移。”
今年早些时候，DeBerardinis博士团队还率先开发出一种深入研究患者恶性肿瘤的新方法，发现了癌症生物学的新复杂性，并颠覆了关于癌症代谢的一个近百年认知。该研究发表于2月的Cell杂志，为利用癌症代谢预测疾病进展及治疗癌症铺平了道路。