【弗拉林生物医学研究所最新突破】靶向抗氧化疗法激活旁路基因网络，无需基因修正即可重塑神经回路，为22q11.2缺失综合征等复杂基因性脑部疾病带来治疗新希望。

弗吉尼亚理工大学弗拉林生物医学研究所（Fralin Biomedical Research Institute at VTC）的科学家们近日取得一项突破性发现：一种实验性疗法能够帮助脑细胞克服致病性基因缺失所带来的影响。这项疗法的独特之处在于，它并非直接修复基因缺失及其直接后果，而是通过引导处于风险中的神经元更正常地生长和连接，从而重塑大脑发育。

这项发表在《Disease Models & Mechanisms》杂志上的研究成果指出，某些遗传性脑部疾病的治疗可能无需直接修正基因变异本身，而是可以通过靶向基因变异所扰乱的细胞机制来实现。这为治疗复杂基因性疾病提供了一个全新的视角。

研究团队将焦点放在了22q11.2缺失综合征上。这是人类第二常见的基因缺失性疾病，也是精神分裂症最强的已知遗传风险因素之一，同时与自闭症谱系障碍以及一系列认知和发育挑战密切相关。该综合征影响着每2000到4000名活产儿中的一人，其临床意义不容小觑。

研究人员利用22q11.2缺失综合征的小鼠模型进行深入探究，发现氧化应激——即脑细胞内有害含氧分子（活性氧，ROS）的积聚——是导致大脑发育异常的关键因素。具体而言，他们发现线粒体氧化应激是异常树突生长和突触连接障碍的直接驱动力。

为了验证这一机制，研究人员对小鼠模型施用了N-乙酰半胱氨酸（NAC）。NAC是一种能够有效穿过血脑屏障的抗氧化剂。结果显示，NAC治疗显著减轻了氧化负荷，改善了线粒体健康，并恢复了树突的正常分支。树突是神经元上接收来自其他神经元突触信号的分支状延伸，对于大脑神经网络内部的通信至关重要。

这项研究最令人惊喜的发现是，NAC治疗并未恢复缺失基因的原始表达。相反，它激活了一个不同的、具有代偿性的基因网络，使神经元能够形成功能性神经回路。弗拉林生物医学研究所教授、该研究的通讯作者Anthony-Samuel LaMantia形象地解释道：“这就像在一条蜿蜒的道路网络中，有几棵树倒下了。绕道而行仍然能让你到达目的地，尽管原来的路线仍然被堵塞。在这种情况下，疗法激活了一组不同的基因，帮助神经元形成功能性脑回路，尽管基因缺失依然存在。”

LaMantia教授指出，这一发现挑战了大多数疗法所基于的假设，即必须将基因表达恢复到其正常的“基线状态”。“我们的研究结果表明，这可能并非总是可行或必要的。通过采取一条替代路线，同样可以获得治疗益处。”

该研究还阐明了这种疗法改善大脑功能的深层原因。治疗并未替换丢失的神经元，而是加强了现有神经元之间的连接，从而恢复了大脑回路中信号传递的累积强度，这正是学习和认知灵活性的基础。在经过NAC治疗的小鼠模型中，这些改善伴随着行为任务表现的显著提升，进一步证实了神经回路功能的恢复。

尽管将这些发现转化为人类疗法还需要进一步的研究，但LaMantia教授表示，这项研究为基因性脑部疾病的治疗提供了一种全新的思维方式。研究人员或许能够利用基因网络固有的灵活性，来帮助脑细胞更正常地发育，而不是试图纠正可能难以直接操纵的特定基因或分子紊乱。

LaMantia补充道：“基因网络具有显著的灵活性。我们或许能够开发出利用这种灵活性的疗法，而不是试图纠正一个可能难以直接操纵的特定基因或分子紊乱。”

这项研究由Anthony-Samuel LaMantia教授领导，合作者包括弗拉林生物医学研究所的Shah Rukh、Daniel Meechan、Abra Roberts、Connor Siggins、Zachary Erwin和Thomas Maynard。LaMantia教授同时也是理学院生物科学系的教授。