二、器官特异性及其它瘤标记物

　　如前所述，若我们把角蛋白视为上皮性肿瘤的共性免疫标记物，则对不同器官的上皮性肿瘤具有特别或优先识别作用的标记物，可看作为器官特异性或相对特异性标记物。经过长期实践的检验，一些上皮器官特异性标记物已为人们所接受。此外，也发出了一些效果较肯定、特异性较好、诊断作用较明确的新的标记物。现将其生物化学本质、肿瘤表达情况及诊断应用附表如下（表12-5），并将其在上皮组织肿瘤病理诊断中的作用分别予以扼要介绍。此外，考虑到对某些肿瘤标记物的生物化学性质及叙述的方便，对少数具有上皮广谱性的标记物也在此介绍。

表12-5 其它常用的上皮性肿瘤标记物

　　※：标记物名称英文缩写及中文全名参见本节　有关部分。

　　（一）上皮膜抗原

　　上皮膜抗原（epithelial membrane antigen, EMA）是从人乳脂小球膜（human milkfat globules）上分离的糖蛋白的总称。针对此种抗原的抗体除了包括EMA抗体外，HMFC--2和CA15--3也属于该家族之中。EMA免疫细胞化学定位主要在细胞膜上，故得此名。EMA在Zenker、Bouin或B5等固定液中保存良好，在10%缓冲中性福尔马林溶液、石蜡包埋的组织中也能很好地被检出。常规福尔马林溶液固定的标本，经消化后也可满意检出。

　　EMA广泛分布于各种类型的正常上皮。虽然发生肿瘤时EMA的含量增加，其分布与正常上皮的分布也有所不同，但因在炎性或良性增生性病变时的含量也增加，因而借此不能或难以达到区分良恶性肿瘤的目的。但因EMA常存在于分化差的和未分化的肿瘤，一般不见于间叶组织肿瘤，所以它可作为上皮性分化的可靠标记物。应该说，也是一种上皮组织的共性标记物。因此，除腺癌，鳞状细胞癌及移行细胞癌均可表达MEA外，其它具有上皮分化的肿瘤，如滑膜肉瘤、上皮样肉瘤、间皮瘤及上皮型脑膜瘤等亦EMA表达。此外，在某些特殊类型的恶性淋巴瘤，也可有EMA表达，在鉴别诊断时应特别注意。至于HMFG-2和CA15-3，一般认为前者可做为乳腺癌的良好标记物，后者则不能，因在其它肿瘤也有表达，故不具有诊断价值，但对判断乳腺癌预后可能有所帮助。

　　（二）桥粒蛋白

　　最初，桥粒蛋白（Desmoplakins）是从牛鼻表皮细胞分离出的大分子蛋白质。目前主要有6种大分子蛋白成份与桥粒有关，其中，两种分子量分别为250000和215000者，称作Desmo－plakin Ⅰ、Ⅱ，尚有多肽带5（polypeptide band 5）和三种糖基化多肽（多肽带3和4a、4b），前三者定位于桥粒区。Desmoplakin Ⅰ和多肽带5存在于所有形成桥的上皮，Desmoplakin Ⅱ仅存在于复层上皮。目前已有商品化抗体可供使用。

　　与角蛋白抗体相比，桥粒蛋白抗体有一定优越性。一是因为它们表现出分布于细胞外周的特殊免疫染色类型，尤其在显示角蛋白等胞浆蛋白成份的信号较弱时，易于与其它反应背景相区别；二是desmoplakins在脊椎动物进化中具有相似的高度稳定性，而不像细胞角蛋白是一个多基因调控的大家族，对不同上皮、不同类型癌有着不同的表达。所以，Desmoplakins 对确定上皮本质是可靠的标记物。在肿瘤鉴别诊断中除绝大多数癌阳性表达外，各类型脑膜瘤及卵巢颗粒细胞瘤等也可表达桥粒蛋白。在正常组织的表达此外不作介绍。

　　（三）癌胚抗原

　　癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）是人们熟悉的肿瘤标记物之一。最早是从结肠癌中分离的一种糖蛋白，分子量为180～200lkD，存在于细胞膜上，故易于脱入人体液之中。因此，临床上常常测定血清中的CEA水平帮助建立肠癌的诊断。但应该指出的是，随着大量资料的积累，已发现很多非恶性病亦可有血浆CEA水平的升高，包括肝脏、消化道、乳腺、肺及肾脏等器官的良性疾病，甚至吸烟亦可引起CEA的升高。因此，对于建立恶性肿瘤的诊断，只在参考价值。并且，在已明确的恶性肿瘤之中，CEA的升高也不仅限于结肠直肠癌，在很多其它肿瘤，如肺癌、胰腺癌、肝癌、胆管癌、甲状腺癌、宫颈癌及乳腺癌等都有CEA的升高。总的来说，CEA可以做为上皮性肿瘤的标记物，而不是某一种癌瘤的特异性标记物。

　　(四)甲胎蛋白

　　甲胎蛋白(Alpha-fetoprotein, AFP)是含有一条多肽链、分子量为70kD的糖蛋白。因在早期脐带血中被检出而得名。如CEA一样，AFP也是研究得最为充分的肿瘤标记物之一，在筛选高危肝细胞癌患者中已经得到了成功的应用。然而，AFP的升高并不只是原发性肝细胞癌所特有，也可见于生殖细胞肿瘤，以卵黄囊恶性肿瘤和睾丸胚胎性癌最多见。同时还应指出，在10～35%的非恶性肝脏疾病中，如肝硬变和肝炎，也可有轻到中度AFP升高。免疫细胞化学研究发现，AFP是一种胞浆抗原，在细胞内的分布可表现为胞浆、包膜型、核周型或局限型，主要存在于中等分化的肝细胞肝癌。在肝母细胞瘤中也经常出现，但在胆管细胞癌中未能检出AFP。因此，对区别肝细胞癌和胆管细胞癌有重要作用。

　　（五）前列腺特异性抗原和前列腺酸性磷酸酯酶

　　前列腺特异性抗原（Prostate-specific antigen,PSA）是由前列腺腺泡和导管上皮细胞产生的、分子量为33～34kD的一种糖蛋白，对正常、良性病变和前列腺癌组织均具有特异性。前列腺酸性磷酸酯酶（Prostate acid phosphatase, PAP ）是前列腺分泌的正常成份，具有水解酶的功能。PAP的升高与前列腺癌的分期有关。它不仅出现于前列腺癌，在其它组织也可出现，因此，PAP作为前列腺癌的肿瘤标记物的作用是有限的。PSA的免疫细胞化学研究表明，PSA抗体可以成功应用于福尔马林固定、石蜡包埋的组织中。阳性反应位于上皮细胞的胞浆内，且在核周较强。但阳性反应的强度可随细胞与细胞、区域与区域以及原发性与转移性前列腺癌而不同。文献报道，对较多原发性和继发性前列腺癌病例以及非前列腺癌的研究发现，前两者都明确表达PSA，而后者无1例PSA阳性。鉴于此，PSA不仅能用于前列腺低分化腺癌的诊断而且对明确其它器官或部位的转移性前列腺癌也具有十分重要的作用。此外，鉴于前列腺和膀胱在解剖学上的密切关系，PSA对区分波及两个器官的肿瘤来源也和很有帮助。鉴于此上理由，PSA是比PAP更为优越的前列腺器官特异性肿瘤标记物也是目前公认的肿瘤特特性标记物之一。

　　（六）CA19-9及CA50

　　CA19-9是由结肠癌细胞株免疫小鼠所获的单克隆抗体的识别抗原。此种抗原是表达于癌细胞膜和胚胎性胃肠道上皮组织的糖脂和粘液成份。与CA-19-9有关的另一粘蛋白是CA50，其抗原表达谱与CA19-9相似。血清中CA19-9的升高可见于多种肿瘤，如胆道癌、胃、结肠与直肠癌，但升高幅度最大、机率最多的是胰腺癌。然而遗憾的是，在急慢性胰腺炎及其它良性病变也可有明显升高。

　　（七）CA125

　　CA125是从卵巢浆液性囊腺癌细胞株所获的抗原。分子量约500kD，表达于胚胎性体腔上皮组织。免疫细胞化学研究表明，CA125抗体能与80%以上的卵巢上皮性肿瘤起反应，但在非妇科肿瘤甚至某些正常组织，如胰腺，也能反应。血清CA125不仅在其它恶性肿瘤，如子宫癌、乳腺癌、肝癌、肺癌及胰腺癌等可以升高，而且在消化道、妇科的良性疾病也有升高。因此，CA125不能作为满意的肿瘤筛选工具。但是，CA125对判断卵巢癌的分期、进展或消退有较大的指导作用。

　　（八）神经元特异性烯醇化酶

　　烯醇化酶催化2-磷酸甘油酸与磷酸烯醇式丙酮酸转化的糖酵解酶。它有三种同工酶形式。其中α和β分别于脑和肌肉细胞。而γ烯醇化酶，即NSE，主要在神经元，与恶性肿瘤有关。在上皮恶性肿瘤中，血清NSE的升高主要见于小细胞肺癌、胰岛细胞癌，并与部分小细胞肺癌的进展有关。此外，NSE在其它上皮性神经内分泌肿瘤，如皮肤Merkel细胞癌、甲状腺髓样癌、类癌等也呈阳性表达。

　　（九）甲状腺球蛋白和降钙素

　　甲状腺球蛋白（Thyroglobulin, TG）是由甲状腺滤泡上皮细胞产生的大分子糖蛋白。甲状腺的良恶性疾病，包括结节　性甲状腺肿，突眼性甲状腺肿、亚急性甲状腺炎、甲状腺腺瘤和甲状腺癌都可引起血清TG升高。因此，对区分甲状腺的良恶性结节　没有价值。在某些其它恶性肿瘤，如乳腺癌和肺癌，血清TG可以升高，但一般不会超过100ng/100ml水平。TG的免疫细胞化学表明，不论原发性或转移性甲状腺癌的类型为何（滤泡或乳头状腺癌），都为TG阳性表达，只是随分化程度不同而表达强度不同，髓样癌则为阴性反应。由此可见，TG对鉴别上述两种肿瘤具有肯定价值，是较好的器官特异性肿瘤标记物。

　　降钙素（calcitonin）是甲状腺C细胞产生的调节　血清钙的肽类激素。虽然在非恶性疾病和其它恶性肿瘤也有升高，但在甲状腺髓样癌患者血清中常有显著升高，因而降钙素仍不失为甲状腺髓样癌的良好标记物。

　　（十）血型抗原

　　血型抗原（Blood group antigen, BGA）是一组存在于细胞表面的糖脂。目前已检出的有A、B、H、Le^b、Le^a、M、N、P等十余种，其中以A、B、H系统的抗原为最强。血型抗原除未在神经组织、结缔组织及肌肉组织发现外，几乎分布于机体所有正常细胞膜，只是在不同器官含量不同。

　　随着细胞的恶性转化，BGA的异常表达表现在下述两个方面：一是某种BGA的明显丢失或丢失；二是出现正常时不能测出的抗原。这种抗原表达的异常是由于肿瘤细胞不能完全合成低聚糖链等因素所致，在研究恶性肿瘤中具有很重要的价值。长期以来，人们对消化道腺癌、泌尿系移行细胞癌等做了大量研究。以移行细胞癌为例，上述异常表达表现BGA的丢失主要涉及ABH系统，而抗原出现表现为T抗原的表达。概括起来，BGA的异常表达在肿瘤发生与诊治的研究中具有以下四方面的作用：

　　（1）有助于判断肿瘤的良恶性。一般而言，良性增生细胞大多保留其BGA，而恶性肿瘤细胞常表现为不同的BGA的减少或消失或出现异常表达。但最近研究发现，在良性病变中，偶可发生BGA丢失。如多形性腺瘤常发生H、A丢失及Le（Y）表达减少。在肝脏疾病的研究中出发现，Le(X)抗原不仅可以出现在肝细胞肝癌和胆管细胞癌，在不同类型的肝硬变也为阳性表达，而正常肝细胞为阴性。

　　（2）有助于判断肿瘤的浸润与转移能力。BGA消失的肿瘤易于发生浸润与转移。

　　（3）肿瘤BGA保留与否，可以判断患者的预后，保留者预后好，否则预后不良。

　　（4）可以预见癌前病变的发展趋势。如在食道癌的癌前病变研究中发现，增生的基底细胞及不典型增生的上皮细胞常有Le（Y）的持续阳性表达。BGA与肿瘤病理生物学关系的研究，已经历了很长时间，并取得了大量有实用价值的结果，预计今后仍然会获得新的发现。

　　总之，在上皮性肿瘤标记物的研究中，共性标记物已经得到了广泛而成功的应用，满意的器官特异性免疫标记物为数却很少，其中以PSA较为理想。为了解决临床病理工作中常常遇到的难以明确转移性低分化肿瘤原发部位的问题，这方面仍需不断深入研究。同时应该指出，在上皮组织肿瘤的鉴别诊断中，除使用上皮性标记物外，常应同时使用LCA、NSE等标记物，以从不同角度取得证据，具体内容参见本章　有关部分。此外，涉及上皮组织肿瘤的标记物也不止本节　所介绍的内容，新的标记物不断出现。对文献报道不多、正在研究的与上皮组织肿瘤有关的标记物，如组织多肽抗原（Tissue polypeptide antigen ）等本节　暂时不介绍。