一项发表在《科学进展》（Science Advances）杂志上的小鼠研究颠覆了我们对大脑前额叶皮层功能的传统认知。该研究由埃默里大学的生物学家团队完成，揭示了前额叶皮层，尤其是其内侧部分（mPFC），有时反而会阻碍创新性问题解决能力。这一发现挑战了长期以来将前额叶皮层视为认知灵活性“总指挥”的观点。

传统上，内侧前额叶皮层被认为是行为灵活性的执行驱动者。然而，这项新研究表明，mPFC实际上可能通过将小鼠锁定在一种基于记忆的“赢留”（win-stay）默认策略中，从而阻碍它们采纳更有效的解决方案。研究资深作者、埃默里大学生物学教授罗伯特·刘（Robert Liu）表示：“这是一个令人惊讶的结果。我们证明，在小鼠的特定自然行为中，前额叶皮层会阻碍它们采纳一种新的、更好的问题解决策略。跳出‘思维定势’需要抑制大脑中这个负责执行决策的部分。”

动物和人类一样，在实现目标时常常倾向于沿用过去成功的经验，这被称为“赢留”策略。理想情况下，当出现更优策略时，个体应能学习并采纳它。论文第一作者、刘实验室博士后研究员陆凯（Kai Lu）以扑克游戏为例解释道：“新玩家更侧重于数学概率和手牌价值。然而，要达到最佳水平，他们需要根据其他玩家的细微线索，在每局游戏中调整策略，考虑诈唬的可能性。”这两种策略的区别在于，一种主要依赖记忆，另一种则更多依赖外部感官线索。

刘实验室致力于研究刺激诱发行为的功能、机制、发展和进化起源，常利用声音刺激结合实验、计算和化学遗传学技术在啮齿动物模型中进行研究。与通常侧重于通过强化成功或惩罚失败来建立新关联的神经机制研究不同，刘实验室希望深入探究小鼠如何从头开始，用更高效的策略取代根深蒂固的决策策略。他们设计了一项基于小鼠自然行为——将离巢幼崽带回巢穴——的实验。

研究人员在一个T形迷宫中进行了实验。成年雌鼠被放置在“T”形底部的“巢穴”中，同时播放人工声音作为信标，引导小鼠前往“T”形迷宫的左臂或右臂，预示实验者将在何处放置幼崽作为奖励。刘教授解释说：“雌鼠有一种默认的幼崽搜寻策略，可能是在进化和经验中形成的，即回到上次找到幼崽的地方。但它们也可以通过跟随可靠的声音线索来学习做得更好，从而知道在哪里可以找到幼崽。”

正如预期，成年雌鼠最初会回到上次找到幼崽的T形迷宫臂——即默认的“赢留”策略，无论声音位于何处。然而，经过反复试验，它们逐渐表现出策略转变，学会了克服低效的默认策略，并利用声音线索正确地选择声音所在的一侧，更快地找到幼崽。实验中12只成年雌鼠中，有一半在第四天完成了这种转变，所有小鼠都在第八天学会了使用声音线索。研究人员还在小鼠的听觉皮层和内侧前额叶皮层植入了硅探针，以收集小鼠执行任务时这些脑区神经元放电的数据。

接下来，研究人员利用化学遗传学方法，选择性地抑制了成年雌鼠大脑的特定区域——一组抑制听觉皮层，另一组抑制内侧前额叶皮层，并重复了实验。结果显示，抑制听觉皮层虽然没有完全消除，但确实损害了声音学习能力。在未能完全习得声音关联的动物中，“赢留”策略依然顽固存在，即使经过八天的训练也未改变。

然而，抑制内侧前额叶皮层（mPFC）却意外地加速了听觉策略的使用，这与研究人员最初认为决策会变得更加随机的预期相反。大多数mPFC被抑制的小鼠仅在两到三天内就学会了听觉策略，而对照组小鼠则需要四到八天。研究人员随后恢复了这些小鼠内侧前额叶皮层的活动并重新进行了实验。结果显示，小鼠再次选择了默认策略。这些结果进一步证实，内侧前额叶皮层主要有助于部署“赢留”策略，而非促进采纳更高效的声音线索。

这些发现表明，学习更好的策略需要克服一个积极促进旧习惯的大脑区域。研究人员推测，内侧前额叶皮层帮助大脑专注于过去的经验或未来的计划，这可能增加了形成新习惯的挑战。陆凯将其比作学习抑制反刍思维，专注于钟声来引导冥想：“与其沉溺于过去或思考未来，你需要通过关注当下，专注于当前时刻。”

目前，刘实验室正在对基因改造以反映人类自闭症相关遗传标记的小鼠进行研究。这些实验可能会为内侧前额叶皮层在神经多样性中的作用提供更多见解。研究人员还与合作者合作，利用非侵入性神经科学技术，在成年人类参与者中测试他们的模型。例如，经颅磁刺激（TMS）可用于调节人类特定脑区神经细胞的活动。刘教授表示：“最终，我们希望基于我们对前额叶皮层与外部刺激作用的发现，尝试开发一种治疗范式，以评估其是否对与执行功能相关的认知障碍患者具有治疗价值。”

该论文的共同作者包括前埃默里大学研究专家黄凯文（Kelvin Wong），以及在项目中担任埃默里大学本科生的杨成成（Chengcheng Yang）、周林（Lin Zhou）、施一可（Yike Shi）和玛雅·科斯特洛（Maya Costello）。本研究得到了美国国立卫生研究院（U.S. National Institutes of Health, R01DC008343, P50MH100023）的资助。