新药RSO-021：逆转癌细胞防御机制，为间皮瘤治疗带来新希望

间皮瘤是一种侵袭性极强的癌症，全球每年约有3万人被诊断出患有此病。目前，其治疗选择依然有限，尽管免疫疗法和化疗能对部分患者有所帮助，但该疾病仍极难控制。许多患者曾从事造船、炼油和石棉制造等行业，他们的中位生存期约为12个月，五年生存率仅为10%左右。佛蒙特大学（UVM）教授Brian Cunniff指出，这是一种“存在显著未满足医疗需求”的疾病。

近日，由Cunniff教授、UVM研究科学家Victoria Gibson及其国际合作团队在《自然通讯》（Nature Communications）杂志上发表的一项研究，描述了一种不同寻常的策略，有望为间皮瘤乃至其他形式的癌症提供新的治疗途径。

在一项由RS Oncology公司赞助的I期临床试验中，接受实验性药物治疗的复发性间皮瘤患者中，67%的受试者疾病进展得到控制，部分患者的肿瘤甚至出现缩小。该药物总体耐受性良好，且参与试验的重症患者的生存期长于接受标准治疗的患者。

将癌细胞的防御系统转化为弱点

间皮瘤细胞与许多癌细胞一样，会产生异常高水平的“活性氧”（reactive oxygen species, ROS）。这些不稳定的分子会损害细胞，部分原因是肿瘤细胞具有高度活跃的代谢。为了在这种应激环境中生存，癌细胞会增加抗氧化酶的产生，以帮助中和这些有害分子。其中一种酶是过氧化物酶体蛋白3（peroxiredoxin 3, PRX3），它在线粒体内部发挥作用，而线粒体是细胞产生大部分能量的场所。

UVM的研究人员决定颠覆传统基于抗氧化剂的癌症治疗逻辑。多年来，科学家们曾尝试通过增加抗氧化剂来减少活性氧，以对抗癌症。然而，许多此类临床试验均告失败，甚至有研究表明，增强抗氧化剂反而可能促进肿瘤生长。UVM团队转而思考，如果剥夺癌细胞最重要的抗氧化防御之一，会发生什么？他们的策略重点在于阻断PRX3。没有这种保护性酶，氧化应激会在肿瘤细胞内累积，直至损伤变得无法承受，最终导致细胞死亡。

一种能使肿瘤细胞超负荷的抗生素

RS Oncology开发的实验性疗法源于UVM的发现。它利用一种天然存在的抗生素——硫链丝菌素（thiostrepton）来抑制PRX3。阻断该酶会导致过氧化氢（hydrogen peroxide）在肿瘤细胞的线粒体内部积聚，最终触发细胞死亡。

癌细胞可能对这种策略特别脆弱，因为它们本身产生的活性氧就比正常细胞多。此外，PRX3在肿瘤细胞中的周转速度也更快，这可能使治疗更具选择性地靶向癌细胞，同时对健康组织影响较小。实验室实验进一步证实了PRX3对间皮瘤细胞生存的重要性。当研究人员从间皮瘤肿瘤细胞系中完全删除PRX3时，线粒体功能下降，细胞生长显著减缓，并且这些癌细胞在动物实验中无法形成肿瘤。

其他研究团队也已表明，在健康小鼠中消除PRX3并不会产生不良反应。这一发现至关重要，因为线粒体在几乎所有细胞中都执行着基本功能，这使得一些科学家曾质疑它们是否能被安全地靶向。Gibson表示：“人们会在会议上告诉我们，不能靶向线粒体，因为它们太重要了。但我们有证据表明，在小鼠中敲除PRX3没有不良表型，这支持了我们的方法。”换言之，研究人员已证明，即使去除了负责产生PRX3的基因，小鼠也能正常发育和功能。

从UVM实验室走向人体临床

这项治疗的科学基础始于2015年左右的UVM癌症中心。在硫链丝菌素的早期实验取得令人鼓舞的结果后，研究人员协助成立了RS Oncology，这是一家私人制药公司，旨在将UVM的发现推向临床测试。Brian Cunniff，作为该大学拉纳医学院病理学和检验医学系的副教授，同时担任该公司的首席科学官。

该团队最终将硫链丝菌素转化为一种名为RSO-021的临床制剂。2022年至2023年间，研究人员在英国进行了一项RSO-021的I期临床试验。该研究在英国药品和保健产品监管局（MHRA，相当于美国的FDA）的监督下进行。

该治疗药物通过导管直接输送到胸腔。许多间皮瘤患者因“胸腔积液”（pleural effusions，肺与胸壁之间积聚的液体）而已经置入导管。大约90%的间皮瘤患者会出现胸腔积液。局部给药使医生能够将药物集中在肿瘤附近，同时减少药物在身体其他部位的循环量。

早期试验显示鼓舞人心的生存结果

该I期研究在90毫克剂量下达到了其安全性和耐受性目标，且无患者死亡被归因于该药物。研究人员还在患者组织中发现了RSO-021击中其预期生物靶点的证据。这一结果证实了此前在细胞和小鼠中观察到的机制在人体肿瘤中也同样发生。

平均无进展生存期（progression-free survival, PFS）为4.2个月，与现有治疗方法大致相当。更令研究人员鼓舞的是总生存期（overall survival, OS）数据。在该队列的15名患者中，总生存期优于目前可用疗法通常观察到的情况。Cunniff将这一发现描述为潜在的“游戏规则改变者”。Cunniff表示：“我们的总生存期数据非常有前景，并有望在更多患者中持续体现。”

研究结果还表明，RSO-021可能不仅仅直接杀死癌细胞。它还可能改变肿瘤周围的免疫微环境，从而帮助免疫系统攻击或抑制癌症。Cunniff说：“我们的药物既具有细胞毒性活性，能够杀死肿瘤细胞，又具有免疫调节能力，可以调节免疫系统来管理肿瘤。”目前，该临床试验的II期已经完成。研究人员预计将在今年的一次全球肿瘤学会议上公布结果。

将策略扩展到间皮瘤之外

目前，这项研究正朝着多个方向发展。UVM和RS Oncology的科学家们正与莱斯特大学（University of Leicester）以及英国其他机构合作，开发溶解度更高的第二代PRX3抑制剂。未来的版本可能以口服片剂形式服用，这将使治疗更易于管理，并可能将其应用范围扩大到间皮瘤之外。

在UVM，这项新研究的主要作者Gibson博士正作为博士后研究员继续这项工作。她正在协助启动对硫链丝菌素在腹膜恶性肿瘤（包括间皮瘤、胃癌和其他胃肠道癌症）中进行研究。这项工作正与UVM癌症中心和UVM健康中心的肿瘤外科医生Conor O'Neill合作进行。Cunniff表示：“我们相信这种机制可能适用于其他癌症。”

对于Gibson而言，看到研究从实验室实验走向人体试验，赋予了该项目深刻的个人意义。她回忆道：“我一直渴望帮助人们，因为我觉得每个人在生活中都经历过癌症，无论是他们自己、朋友还是家人。”即便如此，当一位家庭成员联系实验室，希望让她垂死的父亲参加临床试验时，她仍然感到惊讶。“我们整天都在实验室里与细胞打交道，”她回忆说，“而我们正在对人们产生影响，他们渴望参加这项临床试验，这让我感到非常惊喜。”