在一项新研究中，免疫刺激药物减缓了肿瘤生长，且未产生全身性炎症。麻省理工学院的研究人员发现，具有优化激活时机的免疫刺激性前药可以减缓肿瘤生长，而不会引起全身性炎症。这种方法可以在与其他治疗药物或癌症疫苗联合使用时，增强癌症患者的免疫反应。该研究发表在《科学进展》杂志上。

定制前药

称为咪唑喹啉的有机分子与存在于巨噬细胞和其他先天免疫系统细胞上的Toll样受体结合。当被激活时，这些细胞开始产生细胞因子和其他炎症分子。麻省理工学院团队着手探索在肿瘤微环境中被“开启”的IMDs前药是否可以减少这些副作用。近年来，Johnson实验室开发了一种新型的前药平台，形状像刷瓶。这些纳米级圆柱形结构由从中心主干延伸的链组成，赋予分子刷瓶状结构。失活的药物通过可裂解的连接子沿着刷瓶主干结合，这些连接子定义了活性IMD释放的速率。

研究人员生成并比较了六种仅在释放速率上不同的刷瓶前药，以研究前药激活动力学如何影响抗肿瘤反应。使用这些刷瓶前药，研究人员希望将活性IMD递送到肿瘤，同时避免释放到血液中。

在细胞和小鼠的初步研究中，研究人员发现最快激活的前药确实引起了免疫相关副作用，包括体重减轻和细胞因子水平升高。然而，中速和慢速释放版本没有产生这些影响。

增强的反应

研究人员在两种不同的小鼠结肠癌模型中测试了IMD刷瓶前药。由于前药非常小（约10纳米），它们能够有效地在肿瘤中积累。一旦到达那里，它们被先天免疫细胞摄取，它们的连接子被切割。由此产生的活性IMD释放导致免疫细胞释放细胞因子和其他分子，产生促炎环境。这一系列事件激活附近的T细胞攻击肿瘤。

在两种模型中，用刷瓶前药治疗的小鼠都显示出显著减缓的肿瘤生长。当治疗与检查点阻断抑制剂（另一类免疫治疗药物）联合使用时，约20%的小鼠肿瘤被完全消除。用本研究中使用的IMD（瑞西莫德）治疗的小鼠显示出体重减轻、细胞因子水平升高和白细胞计数减少，而给予瑞西莫德刷瓶前药的小鼠没有表现出任何这些影响。

主要关键词（中英文对照）

参考信息
“Engineering kinetics of TLR7/8 agonist release from bottlebrush prodrugs enables tumor-focused immune stimulation” by Sachin H. Bhagchandani et al., 19 April 2023, Science Advances.
DOI: 10.1126/sciadv.adg2239