一项发表于《Cell》的研究首次绘制了从出生到成年大脑血管发育的完整时空图谱。通过对小鼠大脑进行超过50次完整血管重建（跨越9个发育时间点），研究团队发现脑血管化并非连续进行，而是分为三个截然不同的阶段：出生后第一周的均匀扩张期、第7至21天的区域特化期，以及第21天至成年的稳定期。这一过程与神经回路的成熟紧密同步，并受到VEGF-A、Apelin、Wnt9a、Slit2和血管紧张素原等分子的精确调控。研究团队还构建了名为Lambada的免费在线3D数字图谱，整合了高分辨率血管成像与空间转录组数据。
背景：缺失的“正常发育”参考图谱
出生时，大脑远未完全发育。神经连接在生命最初几周内快速形成，而向神经细胞供应氧气和营养的血管也遵循类似的发展轨迹。然而，此前没有人描述过血管如何在整个大脑中逐日组织并适应神经元需求。
许多神经系统疾病——无论是自闭症等神经发育障碍、脑血管疾病，还是某些形式的癫痫——通常与神经血管构建的细微破坏有关。要理解这些疾病如何产生，必须知道什么是正常发育。而这一参考此前并不存在。
方法：Lambada图谱的构建
研究团队使用iDISCO+化学技术使小鼠大脑透明化，然后应用光片显微镜（用薄激光束扫描组织）对大脑每个角落（直至单个毛细血管水平）的血管进行成像。
- 数据规模：在9个不同发育阶段（从出生后第3天到第60天，相当于幼年成年）进行了超过50次完整的血管重建
- 长度变化：小鼠大脑脑血管网络在出生时约40米，到青春期达到300米
- 多组学整合：将3D图像与空间转录组学数据（测量组织中数千个基因的活性）相结合
- 成果产出：Lambada（Lightsheet-Aligned Mouse Brain Annotated Developmental Atlas）——一个免费在线的3D数字图谱，供全球研究团队探索发育中的大脑及其相关分子和解剖数据
核心发现：三阶段蓝图
研究挑战了脑血管发育的传统观点：它不是均匀进展的，而是分为三个截然不同的阶段。
| 阶段 | 时间窗口（小鼠） | 特征 | 关键分子 |
|---|---|---|---|
| 阶段1：均匀扩张 | 出生→第7天 | 血管均匀生长，与脑容积和能量需求成比例增加 | VEGF-A（关键血管生长因子） |
| 阶段2：区域特化 | 第7天→第21天 | 血管按脑区开始分化，支持突触形成和脑功能出现；与小鼠幼崽首次感官体验（睁眼、触须生长、听觉发育）同期 | Apelin、Wnt9a（与神经元活性相关，引导血管在回路最需处致密化）；Slit2、血管紧张素原（抑制信号，防止不必要区域的过度血管化） |
| 阶段3：稳定期 | 第21天→成年 | 网络巩固：未使用的血管分支被消除，动脉成熟，最终架构形成；星形胶质细胞（包裹血管的胶质细胞）作为“刹车”防止网络过度生长，促进血脑屏障成熟 | 整合的“刹车与加速器”系统 |
关键转折点：从自发活动到感官驱动活动
研究团队指出，阶段1到阶段2的转变在血管水平上恰好对应着大脑活动的一个根本性转变：
- 早期：神经元以自发性爆发方式放电，不携带关于外部世界的信息
- 后期：出现与动物感知环境相关的结构化放电模式
研究意义
| 层面 | 意义 |
|---|---|
| 基础科学 | 首次提供了大脑血管发育的完整时空参考图谱，揭示了神经血管耦合的发育时序 |
| 疾病研究 | 为理解神经发育障碍（如自闭症）、脑血管疾病和癫痫等疾病的血管病理基础提供了正常对照 |
| 临床转化 | Lambada图谱可作为工具，用于评估发育期血管异常，并可能指导针对血管的干预策略 |