一项发表于《Nature Communications》的研究结合了深度视觉蛋白质组学与电生理学方法，首次在功能分型的基础上，绘制了小鼠两种痛觉感受器（肽能与非肽能）的高分辨率蛋白质组图谱。研究团队测量了超过6,000种蛋白质，并发现转录组与蛋白质组之间存在显著差异。通过暴露于神经生长因子（NGF），研究者识别出与慢性炎症性疼痛相关的蛋白质变化，其中酶B3GNT2成为一个有前景的新药物靶点。基因敲除B3GNT2可降低炎症诱导的痛觉感受器过度兴奋性。
作者：Max Delbrück Center for Molecular Medicine（经 BIOGUIDER 编辑整理）
背景：未被满足的疼痛治疗需求
全球五分之一的人患有慢性炎症性疼痛，其中约三分之二的患者对现有止痛药反应甚微。开发新的治疗策略迫切需要加深对痛觉神经细胞分子机制的理解——特别是哪些蛋白质参与其中。
技术突破：深度视觉蛋白质组学与电生理学
研究团队将两种技术结合：
- 电生理学（膜片钳技术）：首先根据功能识别和表征两种痛觉感受器亚型（肽能和非肽能）。
- 深度视觉蛋白质组学：结合质谱、显微镜、人工智能和机器人技术，确定特定细胞的完整蛋白质组并绘制单个蛋白质的空间位置图。
每种亚型使用约50个神经元，测量了超过6,000种蛋白质。
核心发现
1. 转录组与蛋白质组：显著差异
与现有RNA数据的比较显示，细胞的转录组和蛋白质组在某些情况下存在显著差异——这表明关键的功能过程仅在蛋白质水平上变得可见。
2. NGF处理后识别的蛋白质变化
NGF（神经生长因子）是已知在关节炎等疾病中触发慢性疼痛的分子。暴露于NGF后，研究团队识别出痛觉感受器亚群中水平升高的几种蛋白质。这些蛋白质的升高可能与炎症相关的长期疼痛有关。
3. B3GNT2：一个有前景的药物靶点
在识别的蛋白质中，一种名为B3GNT2的酶尤为突出。
实验结果
| 实验操作 | 结果 |
|---|---|
| 细胞中敲除B3GNT2相应基因 | 炎症诱导的痛觉感受器过度兴奋性降低 |
| 对机械刺激的反应 | 更少的细胞做出反应 → 神经元变得不那么敏感 → 诱发更少的疼痛 |
为什么这很重要
| 层面 | 意义 |
|---|---|
| 基础科学 | 提供了首个基于功能分型的痛觉神经元高分辨率蛋白质组图谱；揭示了转录组与蛋白质组之间的不一致性，强调了在蛋白质水平研究功能的必要性。 |
| 药物发现 | B3GNT2作为NGF下游的关键蛋白，提供了替代靶点——绕过直接抑制NGF（后者在人类中有罕见但严重的副作用），可能更安全。 |
| 慢性疼痛 | 为开发针对慢性炎症性疼痛（如关节炎）的新疗法开辟了通路。 |
历史背景与未来方向
- 既往工作：Lewin团队在30多年前就已发现NGF在慢性炎症性疼痛中的重要作用。在犬和猫中，使用抑制NGF的抗体已能非常有效地缓解疼痛，但在人类中因罕见的副作用而受阻。
- 替代策略：靶向NGF下游的蛋白（如B3GNT2）可能是人类慢性疼痛治疗的新替代方案。
- 下一步计划：研究团队计划在小鼠和人类中验证这些发现。
研究团队观点
研究团队认为，B3GNT2的发现为慢性疼痛的治疗提供了新的思路，并强调了在蛋白质组学研究中关注功能的重要性。