肠道上皮是人体内更新最快的组织之一，其稳态的维持高度依赖于位于隐窝底部的Lgr5+肠道干细胞（ISCs）。这些干细胞通过不对称分裂产生瞬时扩增细胞，并进一步分化为吸收系和分泌系细胞。然而，关于Lgr5+干细胞如何精确调控分化命运，尤其是向潘氏细胞（Paneth cells）分化的分子机制，长期以来一直是发育生物学研究的焦点。

近期发表于《Communications Biology》的一项研究，通过先进的单核多组学（Single-nucleus multi-omics）技术，对小鼠小肠Lgr5+细胞群体进行了高分辨率解析。研究团队结合了单核RNA测序（snRNA-seq）与单核ATAC测序（snATAC-seq），构建了肠道干细胞分化过程中的基因调控网络图谱。

研究核心发现，转录因子Foxa3在Lgr5+干细胞向潘氏细胞谱系的分化过程中表现出显著的特异性表达上调。通过功能缺失与获得性实验，研究者证实了Foxa3是驱动这一分化进程的关键调控因子。在机制上，Foxa3通过结合到潘氏细胞特异性基因的增强子区域，显著改变了局部染色质的可及性，从而启动了下游谱系特异性基因的转录程序。

此外，该研究还揭示了Foxa3与其它肠道发育相关转录因子之间的协同作用，共同构成了精密的转录调控回路。这一发现不仅阐明了潘氏细胞发育的分子开关，也为研究肠道炎症、肿瘤发生过程中干细胞分化异常提供了新的理论基础。该多组学分析为解析复杂组织中的细胞命运决定提供了强有力的范式。

Journal Reference: Single-nucleus multi-omics analysis of mouse small-intestinal Lgr5+ cell populations reveals Foxa3-induced Paneth cell-lineage differentiation. Communications Biology. DOI: 10.1038/s42003-024-06556-9