一项发表于《Nature Communications》的研究首次绘制了唐氏综合征相关髓系白血病（ML-DS）从癌前状态到癌症的完整演化图谱。研究发现，所有阶段（癌前的短暂性异常髓系造血TAM和已发展的ML-DS）的分子框架非常相似——GATA1基因的特定改变存在于所有阶段，且由此诱导的分子差异贯穿始终。尽管TAM和ML-DS在显微镜下外观相同，但它们的转录组数据（基因活性谱）存在差异，使研究人员能够预测哪些癌前细胞会发展为癌症。该发现提示可能开发靶向GATA1通路的疗法，并为未来识别高风险儿童提供了潜在的临床生物标志物。
作者： Wellcome Trust Sanger Institute（经 BIOGUIDER 编辑整理）
背景：唐氏综合征患儿的白血病风险
唐氏综合征（DS）患儿罹患髓系白血病（ML-DS）的风险增加150倍，尽管他们患其他癌症的风险较低。15%-30%的DS患儿出生时带有一种名为短暂性异常髓系造血（TAM）的癌前状态。TAM细胞具有一组保守的分子变化，但需要额外的变化才能驱动癌症的发展。理解导致ML-DS的分子因素，有助于识别高危儿童，并揭示其变化是否与其他癌症相同——从而可能实现现有药物的“再利用”。
核心发现
1. 一致的分子框架与共同脆弱性
研究发现，这一血液癌症的所有阶段（癌前TAM和发展后的ML-DS）的分子框架非常相似，提供了共同的脆弱性和治疗靶点。已知GATA1基因的特定改变存在于疾病的所有阶段。当TAM进展为ML-DS时，会累积额外的遗传变化。但尽管如此，GATA1诱导的分子差异仍然存在于所有阶段。
2. 转录组数据可区分癌前与癌细胞
尽管TAM和ML-DS在显微镜下外观相同，但它们的转录组数据（指示细胞中哪些基因在特定时间被激活）存在差异。这使研究人员能够预测哪些TAM细胞会发展为癌症。
| 特征 | TAM（癌前） | ML-DS（癌症） |
|---|---|---|
| 显微镜外观 | 相同 | 相同 |
| GATA1突变 | + | + |
| 额外遗传变化 | - | + |
| 转录组谱 | 不同 | 不同（可预测进展） |
治疗意义
由于GATA1诱导的变化似乎是影响最大的遗传改变，研究人员建议：未来可能开发靶向这一通路的疗法。进一步研究可能使这种转录组特征成为临床上识别高危儿童的生物标志物。
专家评论
“这是首次能够在ML-DS背景下研究从癌前到癌细胞的全演化过程。罕见癌症影响着全世界儿童和家庭的生活，而研究是唯一能帮我们找到答案、为新方法和新治疗提供信息的方式。”
—— 共同资深作者 Jack Bartram 博士（大奥蒙德街医院）
“虽然此前已知唐氏综合征患儿患髓系白血病的风险增加，但其背后的遗传程序尚不清楚。尽管还需要进一步研究才能产生临床意义，但我们的研究表明，通过查看基因组数据，可以识别哪些癌前细胞会发展为唐氏综合征患儿的髓系白血病。”
—— 共同资深作者 Jan-Henning Klusmann 教授（法兰克福歌德大学）
“癌症可以影响我们所有人的生活，要彻底理解所有不同的亚型，无论它们多么罕见，我们必须共同努力积累集体知识。这项国际合作让我们更广泛地理解人类癌症——以及必须如何将不同的遗传变化放在一起研究，以获得它们如何相互作用并导致ML-DS等疾病的完整图景。”
—— 共同资深作者 Sam Behjati 教授（Wellcome Sanger研究所，剑桥大学医院，剑桥儿童医院研究所主任）
研究意义总结
| 层面 | 意义 |
|---|---|
| 基础理解 | 首次绘制了ML-DS从癌前TAM到癌症的全演化图谱，揭示了所有阶段的共同分子框架 |
| 治疗靶点 | GATA1通路在所有阶段均持续存在，可能成为药物靶点（包括潜在的老药新用） |
| 风险预测 | 转录组数据可能发展为临床生物标志物，用于识别会发展为白血病的TAM患儿 |
| 国际合作 | 展示了跨机构合作研究罕见癌症的价值 |
文献信息
Trinh, M. K., Bartram, J., Klusmann, J.-H., Behjati, S., et al. (2026). Single cell transcriptional evolution of myeloid leukaemia of Down syndrome. Nature Communications.
DOI: 10.1038/s41467-026-71707-2