在《细胞》出版社旗下的《Cell Metabolism》杂志2007年1月刊中,一篇关于新型肌肉纤维的研究报道引起了广泛关注。研究者发现一个关键的分子开关,能够促使机体合成一种新型肌肉——IIX型纤维。这种纤维武装的动物跑得更持久,载荷能力也更强。研究者称:“这项发现可能被应用于新药开发,通过改变肌肉组成,为肌肉萎缩症患者带来福音,增强其肌肉的物理强度和持续性。”
作为该研究的负责人,哈佛大学医学院的Bruce Spiegelman发现,增强PGC-1α基因的活性后,小鼠的骨骼肌中充满了IIX型肌肉纤维,而这种纤维在普通小鼠中占比极少。为了适应不同的运动,肌肉的组成也有所不同:慢而持久的运动适合I型和IIA型纤维,快速而爆发性的运动则适合IIB型纤维,分别被称为慢肌和快肌。这些纤维类型主要依据肌球蛋白重链(Myosin Heavy Chain, MHC)和代谢能力划分,代谢能力由细胞中的线粒体数量决定。肌球蛋白是马达蛋白家族中同时具有重链和轻链的一类。
Spiegelman介绍,哺乳动物的大多数肌肉由快肌纤维和慢肌纤维共同组成,某些肌肉组织可能富含某一种纤维。此外,成体骨骼肌中还存在一种富含第四型MHC的IIX型纤维,但鲜有报道。IIX型纤维兼具快肌和慢肌的特性:氧化代谢方面与慢肌相似,生物物理特性方面与快肌相似。Spiegelman指出:“它的氧化代谢方式是迄今为止最为有效的。”
“PGC-1α转基因小鼠的肌肉在外观上比野生型小鼠更显血红色”,这是它们含有更多线粒体的表现。深入研究后发现,这种肌肉的纤维组成中I型、IIA型和IIB型的MHC含量降低,而IIX型的MHC含量是普通小鼠的五倍。转基因小鼠的肌肉纤维中几乎100%含有大量IIX型MHC的mRNA和蛋白质,而普通小鼠仅为15%-20%。PGC-1α还改变肌肉细胞的代谢特征,诱导促进线粒体增殖的相关基因表达。拥有更多IIX型纤维的转基因小鼠表现出更强的有氧运动能力:它们可以竭尽全力跑32.5分钟,而同窝普通小鼠仅跑26分钟就筋疲力尽。
这些研究对治疗人类肌肉和神经肌肉疾病具有潜在应用价值。“在许多运动障碍病症中,如截瘫、长期卧床和肌营养不良,氧化代谢纤维减少,取而代之的是糖酵解纤维,这进一步削弱了肌肉的抗疲劳能力。现在我们发现PGC-1α可以诱导氧化代谢型IIX纤维的合成,这将为调节疾病肌体甚至健康肌体提供新的选择。”Spiegelman研究小组说。
备注1:马达蛋白家族
真核细胞含有三种主要的马达蛋白家族:肌球蛋白、驱动蛋白和动力蛋白。肌肉中的肌球蛋白沿肌动蛋白丝运动,包括两个拷贝,每个都有一个87kD的重链、一个必需的轻链和一个调节轻链。人类基因编码超过40种肌球蛋白,有些参与肌肉收缩,另一些参与其他过程。驱动蛋白在蛋白质、囊泡和细胞器沿微管的转运中起作用,包括染色体分离,通常包括两个重链和两个轻链,重链长度约为肌球蛋白的一半。人类基因至少编码40种驱动蛋白。动力蛋白驱动纤毛和鞭毛的运动,重链分子量大于500kD,人类基因编码约10种动力蛋白。比较氨基酸序列,这些家族之间没有显著同源性,但三维结构显示肌球蛋白和驱动蛋白有相似性,都包含同源的P-环NTP酶核心,这在G蛋白中也存在。动力蛋白重链是P-环NTP酶的AAA子家族成员,有6个序列编码沿长段排列的P-环NTP酶整环。因此,可利用G蛋白和其他P-环NTP酶的知识分析这些马达蛋白的运动机理。