一项发表于《通讯生物学》的研究通过转座子测序技术，定义了结核分枝杆菌（Mtb）在富含脂质的环境中生存所需的长链脂肪酸抗性组，包含38个基因。研究发现，LCFA抗性需要多种代谢途径，表明LCFA对Mtb生理具有多效性影响。研究重点揭示了TnSeq筛选中的首要基因——通用应激蛋白TB15.3的功能，证明其参与一种“代谢制动”机制，限制LCFA的摄取和分解代谢以防止膜超极化。TB15.3的缺失导致Mtb在小鼠慢性感染期间以及在体外干酪样坏死模型（模拟宿主肉芽肿中心环境）中失去生存能力。

研究背景与意义

结核分枝杆菌在宿主脂质丰富的微环境中生存，利用长链脂肪酸作为首选碳源。然而，LCFA也具有抗菌特性，因此Mtb必须同时具备利用LCFA和减轻其毒性的机制。本研究定义的LCFA抗性组为理解Mtb的宿主适应性提供了新视角，并指出了有前景的药物开发靶点空间。

TB15.3的关键作用

研究发现，TB15.3（Rv1636，一种cAMP结合蛋白）在LCFA抗性中发挥核心作用。当TB15.3缺失时，Mtb会失去活力，表明其功能对于细菌在模拟宿主感染环境的条件下生存至关重要。这一发现为开发靶向Mtb脂质代谢和应激反应机制的新型抗结核药物提供了理论依据。

参考文献

Pinto, A. J., Beites, T. et al. (2026). Mycobacterium tuberculosis long-chain fatty acid resistome reveals universal stress protein TB15.3 as essential for infection. Communications Biology. DOI: 10.1038/s42003-026-10075-5

该研究利用转座子测序（TnSeq）技术鉴定了结核分枝杆菌（Mtb）应对长链脂肪酸（LCFA）毒性的必需基因集（抗性组），并发现通用应激蛋白TB15.3（Rv1636）是关键因子。机制研究表明，TB15.3参与调控LCFA的摄取与分解代谢，防止细胞膜超极化，其缺失会严重损害Mtb在慢性感染小鼠模型及体外干酪样坏死模型中的生存能力。研究团队来自i3S（葡萄牙）、康奈尔大学、威尔康奈尔医学院等机构。