来自浙江大学生命科学学院、美国西南医学中心及中国科学院上海药物研究所的研究团队,利用高分辨率结构生物学和功能实验,首次为离子通道领域中长期未解的生物物理现象——异常摩尔分数效应(anomalous mole-fraction effect)提供了坚实的实验与结构依据。
该研究成果发表在国际权威期刊《自然-结构与分子生物学》(Nature Structural and Molecular Biology)上。文章的第一作者及通讯作者之一为浙江大学生命科学学院叶升教授,其他主要作者包括中科院上海药物所李扬博士和美国西南医学中心姜有星博士,姜博士与叶教授共同担任通讯作者。
钠离子和钾离子均带正电荷,且化学性质相似,唯一区别在于离子直径。钾离子通道能够高度选择性地通透钾离子,而排斥直径更小的钠离子,这一选择性机制长期以来备受关注。2003年诺贝尔化学奖得主MacKinnon通过研究钾通道KcsA提出,钾通道的离子筛结构在低钾浓度时会塌陷为不通透构象,从而阻止钠离子通透。然而,部分离子通道专家基于实验观察对该机制持保留态度。
本研究聚焦于MthK钾通道,发现其在无钾离子条件下仍能通透钠离子,且加入微量钾离子(1mM)即可阻断钠电流,这一现象与KcsA通道截然不同,但与其他离子通道实验观察的异常摩尔分数效应一致。为深入解析该现象,研究团队通过结晶技术获得了MthK通道的高达1.45埃分辨率晶体结构,创钾离子通道结构解析新高。
结构分析显示,在无钾离子条件下,MthK通道的离子筛保持开放构象,支持其通透钠离子的功能实验结果。利用钾离子的反常散射信号,研究人员观察到高钾浓度时钾离子均匀分布于离子筛的四个结合位点;而在低钾浓度时,钾离子偏好结合于1、3位点,解释了微量钾离子能够阻断钠电流的机制。
该研究首次从结构和功能双重角度,系统阐释了异常摩尔分数效应的分子机制,推动了离子通道选择性研究的深入发展。
叶升教授1991年毕业于厦门大学生物学系,后在中国科学院生物物理研究所完成博士学位,师从梁栋材院士和常文瑞院士。其后曾在贝勒医科大学、德克萨斯大学西南医学中心等机构从事博士后及科研工作,现任德克萨斯大学西南医学中心助理教授。