一项发表于《Nature Neuroscience》的研究揭示了一种全新的神经元-胶质细胞通讯机制：在秀丽隐杆线虫衰老过程中，早期衰老的感觉神经元通过细胞外囊泡将热休克蛋白传递给胶质细胞，激活胶质细胞中的IRE1–XBP1内质网未折叠蛋白反应通路，进而上调软骨素合成酶的表达，以保护胶质细胞包绕的感觉神经元免受衰老相关的功能衰退。该发现首次证明热休克蛋白可以作为跨细胞的信号分子，而非仅仅作为细胞内伴侣蛋白发挥作用。

背景：神经元-胶质细胞通讯与脑衰老

神经系统由神经元和胶质细胞组成，两者之间的通讯对大脑的发育和功能至关重要。已知的通讯方式包括通过分泌信号分子与膜受体结合，以及通过细胞外囊泡传递RNA和蛋白质。然而，在衰老过程中，神经元如何与胶质细胞对话以维持功能尚不完全清楚。线虫的AMsh胶质细胞包绕多个感觉神经元的树突末梢，形成一个感觉器官，是研究神经元-胶质细胞相互作用的理想模型。

关键发现：神经元衰老的异质性及其胶质调控

1. 不同感觉神经元衰老速率不同

• 研究团队检测了线虫中三种感觉神经元（AWA、AWC、ASH/ADL）在衰老过程中的功能变化。通过趋化性行为实验（检测神经元对特定气味的反应）和钙成像，发现：
  • ASH/ADL神经元在成年后第1天即出现功能衰退（早衰），而AWA和AWC神经元的功能在成年后第6天才显著下降（晚衰）。
  • 重要的是，ASH/ADL的早衰是AWA/AWC晚衰的原因：当通过敲低DAF-16（FOXO转录因子）加速ASH/ADL衰老时，AWA/AWC的功能衰退也随之提前；反之，通过表达组成型活性PKC-1（蛋白激酶C）延缓ASH/ADL衰老时，AWA/AWC的功能衰退也被延迟。

2. AMsh胶质细胞感知神经元衰老状态并保护神经元

• AMsh胶质细胞紧密包绕ASH/ADL、AWA和AWC的树突末梢。衰老过程中，AMsh胶质细胞内出现异常空泡（源自内吞/自噬途径的积累），其程度与ASH/ADL的衰老状态相关。
• 关键发现：当在AMsh胶质细胞中特异性表达显性负性DYN-1（发动蛋白，抑制细胞外囊泡摄取）阻断胶质细胞摄取时，AWA/AWC的功能衰退显著加速，且AMsh胶质细胞的异常空泡减少（提示摄取受阻导致胶质细胞无法响应神经元信号）。这表明AMsh胶质细胞通过摄取来自神经元的信号来保护嵌入其中的感觉神经元。

3. 神经元通过细胞外囊泡向胶质细胞传递HSP-4/HSP-3

• 为鉴定神经元分泌的信号分子，研究者使用TurboID邻近标记技术（在AMsh胶质细胞中表达融合TurboID，加入生物素后标记邻近蛋白）结合质谱分析。
• 结果：在AMsh胶质细胞中鉴定出多种来自神经元的蛋白，其中最丰富的是HSP-4（内质网定位的HSP70家族成员）和HSP-3（HSP70家族成员）。
• 验证：当在ASH/ADL神经元中特异性表达HSP-4::mCherry时，该融合蛋白出现在AMsh胶质细胞中。使用TSP-6（CD9同源物，标记细胞外囊泡）进行活细胞成像，直接观察到神经元释放的细胞外囊泡（含HSP-4）被AMsh胶质细胞摄取。衰老导致该摄取事件频率降低。

4. 胶质细胞IRE1–XBP1通路介导保护作用

• 神经元来源的HSP-4/HSP-3进入胶质细胞后，激活内质网未折叠蛋白反应的IRE1–XBP1通路（HSP-4与IRE1直接互作，增强其核糖核酸酶活性）。
• 在AMsh胶质细胞中特异性激活XBP1（表达剪接激活形式的XBP-1s），足以延缓AWA/AWC的功能衰退，并减少胶质细胞异常空泡。
• XBP-1s的下游效应包括上调软骨素合成酶（SQV-5等），这些酶催化蛋白聚糖的合成，可能通过稳定神经元-胶质细胞界面（细胞外基质）来维持神经元功能。在胶质细胞中过表达SQV-5即可模拟XBP-1激活的保护效应。

5. 其他感觉神经元（ASI/ASJ/ASK）也通过类似机制调节胶质细胞

• 另一组感觉神经元（ASI/ASJ/ASK）同样通过分泌HSP-4，经细胞外囊泡被AMsh胶质细胞摄取，激活IRE1–XBP1通路，发挥保护作用。这提示该机制可能具有普遍性。

机制模型与进化意义

模型：在衰老过程中，部分感觉神经元（如ASH/ADL、ASI/ASJ/ASK）早期发生功能衰退，但这些神经元通过细胞外囊泡主动分泌HSP-4/HSP-3至包绕它们的AMsh胶质细胞中。胶质细胞摄取这些HSP后，激活内质网中的IRE1–XBP1通路，上调软骨素合成酶，重塑神经元-胶质细胞界面（可能通过蛋白聚糖），从而代偿性地保护其他晚衰神经元（如AWA、AWC）免受衰老影响。

核心突破：

• 热休克蛋白的新功能：首次证明HSP可以作为跨细胞信号分子，而非仅作为细胞内伴侣。
• 细胞外囊泡的新载荷：鉴定出HSP是EV的功能性信号蛋白，而非传统认为的RNA或膜蛋白。
• 胶质细胞作为“信号中继站”：AMsh胶质细胞通过整合来自不同神经元的“应激信号”，协调整个感觉器官的衰老进程。

临床相关性

神经退行性疾病：HSP70家族成员在阿尔茨海默病、帕金森病中常上调，传统认为这是细胞内的应激保护反应。本研究提示，细胞外或突触间隙中的HSP70可能通过胶质细胞介导非细胞自主性作用。例如，病理条件下神经元释放的HSP70可能异常激活胶质细胞，导致慢性炎症或功能失调。

衰老与认知：随着年龄增长，细胞外囊泡的释放和摄取效率下降（本研究观察到），可能削弱胶质细胞的保护能力，加速认知衰退。恢复EV介导的HSP传递或胶质细胞XBP1活性，可能成为延缓脑衰老的策略。

药物靶点：IRE1–XBP1通路和软骨素合成酶是潜在的干预靶点。小分子IRE1激动剂或XBP-1s诱导剂可能模拟神经元的保护信号。

研究局限与未来方向

• 局限：研究主要在线虫中进行，HSP的EV传递和IRE1–XBP1通路在哺乳动物中是否保守需验证；未鉴定HSP在胶质细胞膜上的具体受体（可能与LPR1等清道夫受体结合）。
• 未来：在哺乳动物（如小鼠）中验证星形胶质细胞是否通过EV摄取神经元来源的HSP70；探索外周血中神经元来源的EV携带HSP70作为衰老或神经退行性疾病的生物标志物；研究其他应激蛋白（如HSP60、HSP90）是否具有类似信号功能。

专家点评

BioGuider特邀评论员、衰老神经生物学家陈敏（音译）教授评价：“这项研究优雅地揭示了衰老过程中神经元-胶质细胞通讯的一种全新化学语言——热休克蛋白。传统上，HSP被视为细胞内的‘急救队员’，帮助蛋白质正确折叠。本研究表明，在衰老的应激环境下，神经元主动将HSP打包进‘快递包裹’（EV）发送给胶质细胞，胶质细胞接收后启动内部应急响应，最终惠及邻近的其他神经元。这种‘一方有难、八方支援’的机制，为理解脑衰老的异质性和代偿可塑性提供了全新视角。”

文献来源：
Wu, J., Yarmey, V.R., Yang, O.J. et al. Heat shock proteins function as signaling molecules to mediate neuron–glia communication in C. elegans during aging. Nat Neurosci 28, 1635–1648 (2025). https://doi.org/10.1038/s41593-025-01989-0

数据与代码可用性：

• 蛋白质组学数据：figshare (https://doi.org/10.6084/m9.figshare.25112207)