卵巢癌是女性生殖器官最常见的恶性肿瘤之一，发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌，居第三位，但死亡率却位居妇科肿瘤之首，对女性生命构成严重威胁。为了深入理解疾病机制并改善治疗方案，研究人员一直致力于揭示基因组中基因异常导致恶性肿瘤的机制。

近日，科学家发现了一种年龄相关性的基因特异性DNA甲基化累积，并证实它可通过抑制关键细胞信号通路——TGF-β信号，从而驱动卵巢癌发生。这一发现对未来卵巢癌的转化研究具有决定性意义。研究在线发表于《Genome Research》杂志。

DNA甲基化是一种通过化学修饰导致基因沉默的表观遗传机制。研究证实，DNA甲基化可引起抑癌基因失活，从而导致多种恶性肿瘤（如卵巢癌）的发生。然而，长期以来科学家对全基因组DNA甲基化模式了解有限，阻碍了对疾病生物学基础的理解。

在新研究中，由美国和日本研究人员组成的国际团队利用转录组分析方法，对建系卵巢癌细胞及原代培养卵巢癌细胞进行全基因组基因表达分析，寻找与疾病相关的DNA甲基化沉默基因。随后，研究人员用化学试剂处理细胞以阻断DNA甲基化，再次分析基因表达变化。通过这一策略，他们在卵巢癌中鉴定了378个候选甲基化基因。当研究这些甲基化基因在恶性肿瘤中的功能时，发现了一条与卵巢癌生物学相关的关键线索——TGF-β信号通路。

“我们起初只是希望找到候选甲基化基因，”论文资深作者、杜克大学医学中心研究员Susan Murphy说，“但我们没有预料到会发现甲基化介导的基因异常与TGF-β信号通路特异性相关。”

TGF-β信号是细胞内一条至关重要的信号通路，参与调控细胞生长和分化。在正常情况下，它主要发挥抑制肿瘤生长的作用；而当TGF-β信号异常时，则会促进肿瘤发生。新研究中，研究人员发现卵巢癌细胞中TGF-β超家族基因发生甲基化，导致TGF-β信号抑制。Murphy和同事还证实，随着患者年龄增长，TGF-β超家族基因甲基化程度增高，表明基因特异性甲基化可随时间累积。

Murphy说：“在新研究中，我们筛查出多个甲基化基因。下一步研究焦点是揭示这些基因在卵巢癌中的特异性作用，并基于我们的发现设计靶向性治疗策略。”