亨廷顿病是一种常染色体显性神经退行性疾病，由HTT基因中CAG三核苷酸重复扩增引起。功能性脑网络中的超连接性在症状出现前数十年就已存在，但其生物学机制尚不清楚。2025年7月发表于《自然·通讯》的一项研究，利用形态计量逆散度方法，在512名亨廷顿病参与者（涵盖从症状出现前22年至功能衰退期）中揭示了阶段特异性的连接性特征：在预期运动发作前22年出现超连接性，随后在晚期症状前期和显性期进展为低连接性，且低连接性与神经丝轻链浓度相关。为理解生物学机制，研究者探讨了与皮质组织原则（包括疾病中心区和细胞自主系统）的关联，特别是神经递质分布。疾病中心区的贡献仅限于晚期症状前期，而细胞自主关联在整个亨廷顿病病程中均有体现。研究发现与颗粒层和颗粒下层中的胆碱能和血清素能系统存在特定关联，这与既往尸检脑中血清素能第5a层神经元易损性的发现一致。
一、研究背景与核心问题
亨廷顿病是一种由HTT基因CAG重复扩增引起的常染色体显性神经退行性疾病，导致纹状体中等多棘神经元丢失和广泛皮质萎缩。功能连接异常是HD最早的特征之一，在儿童期即已出现；随疾病进展，超连接转变为低连接性。细胞自主机制指细胞内由自身基因和生物学特征调控的过程，独立于其他细胞；mHTT蛋白可螯合转录因子导致转录失调，并改变线粒体动力学。非细胞自主机制包括异常连接导致的神经元退变，如皮质-纹状体BDNF运输中断，以及非神经元细胞（星形胶质细胞、小胶质细胞）表达mHTT导致的神经元功能障碍。本研究旨在回答：HD病程中连接性变化的时间进程？驱动这些连接性变化的系统水平疾病机制是什么？
二、核心发现
2.1 亨廷顿病病程中的连接性梯度
在HD-YAS队列（早期症状前期，距预期发病22年）中，观察到超连接性，无低连接性，且与NfL无显著相关性。TrackOn-HD队列（晚期症状前期，距预期发病5年）无显著整体连接性变化，但低连接性与NfL呈负相关。Track-HD队列（显性期，已发病）表现为广泛低连接性，伴5个局灶性枕叶超连接，低连接性与NfL呈强负相关。关键观察：早期症状前期仅超连接，晚期症状前期无显著变化，显性期广泛低连接伴枕叶超连接；早期与晚期症状前期的节点强度空间分布显著相关，晚期症状前期与显性期也显著相关，表明早期超连接的脑区与后期连接性丧失的脑区相似。
2.2 疾病中心区分析
早期症状前期未发现与健康对照结构/功能连接矩阵的显著关联。晚期症状前期，旁中央和后扣带回（皮质-皮质结构连接）与健康对照连接模式显著重叠。显性期未发现显著关联。结论：轴突连接对HD连接性的贡献在疾病过程中有所变化，在晚期症状前期尤为突出，此时错误折叠的mHTT可能沿轴突在高度连接区域扩散。
2.3 细胞自主机制的主导作用
结构组织原则（层状组织、白质连接、欧氏距离）在所有阶段均无显著关联。功能组织原则中，FDG-PET在晚期症状前期（rho=0.61）和显性期（rho=0.40）显著。细胞自主原则（基因表达）在晚期症状前期（rho=0.58）和显性期（rho=0.42）显著；神经递质系统在早期症状前期（rho=0.44）显著。结论：细胞自主机制在整个HD病程中与连接性改变显著相关，但其相对贡献随病理负荷增加而变化。神经递质系统在早期HD中关联更强，基因表达在晚期症状前期和显性期关联更强。
三、神经递质系统的具体贡献
3.1 受体梯度分析
梯度1（15%方差）主要载荷负：5HT2A、5HT4；正：α4β2、NET，与早期症状前期（rho=-0.32）和晚期症状前期（rho=-0.53）显著相关。梯度2和3无显著关联。结论：5HTT、烟碱受体α4β2和去甲肾上腺素受体的皮质分布与早期和晚期症状前期的连接性改变相关。
3.2 单个神经递质系统的优势分析
早期症状前期总R²adj=0.36，主要贡献系统为VAchT（25.08%）、CB1（9.29%）、μ-阿片受体（9.01%）。晚期症状前期总R²adj=0.62，主要贡献系统为5-HT1A（26.70%）、VAchT（21.07%）、DAT（9.13%）。显性期总R²adj=0.37，主要贡献系统为5-HTT（36.44%）、H3（13.11%）、NMDA（7.25%）。结论：乙酰胆碱在早期和晚期症状前期均有重要贡献，血清素受体在整个疾病阶段均参与其中。
3.3 层特异性神经递质分布
早期症状前期，颗粒层（R²adj=0.61，Pspin=0.010）和颗粒下层（R²adj=0.54，Pspin=0.021）中5HT2和GABAA受体分布显著相关。晚期症状前期和显性期无显著关联。结论：早期症状前期的连接性改变与颗粒层和颗粒下层中5HT2和GABAA受体的分布特异性相关，与既往尸检研究中发现的第5a层血清素能神经元易损性一致。
四、提出的疾病机制模型
早期症状前期（>15年）：细胞自主机制主导，HTT突变在易感细胞中启动病理过程，导致超连接性。晚期症状前期（~5年）：细胞自主 + 非细胞自主（轴突传播），病理沿相对完整的轴突传播，与影像和生物流体标志物显示的神经元加速丧失时期相对应。显性期：细胞自主机制（再次主导），广泛轴突损伤干扰细胞间传播，神经退行性变变为异步。
五、研究意义与未来方向
本研究首次在HD中系统比较细胞自主与非细胞自主机制的相对贡献，提出阶段特异性机制模型。低连接性与NfL的强关联支持其作为神经轴突损伤的指标。血清素能（5HT2A、5HT1A、5-HTT）和胆碱能系统在HD连接性改变中的关键作用，提示潜在药物靶点。方法上验证了MIND方法在HD研究中的有效性。未解问题包括：早期症状前期的超连接性是代偿性还是病理性？枕叶区域在显性期的超连接性为何不与NfL相关？细胞自主机制与非细胞自主机制如何精确交互？能否基于此模型开发延缓HD进展的干预策略？
六、结论
该研究首次系统描绘了HD病程中连接性变化的完整时间梯度——从症状出现前22年的超连接性，到显性期的广泛低连接性。更重要的是，研究揭示了驱动这些变化的多尺度生物学机制：早期症状前期：细胞自主机制主导（神经递质系统）；晚期症状前期：细胞自主机制与轴突传播共同作用（出现疾病中心区）；显性期：细胞自主机制再次主导（基因表达）。血清素能和胆碱能系统在整个病程中发挥重要作用，特别是与颗粒层和颗粒下层中5HT2和GABAA受体的分布相关，与既往尸检研究中发现的第5a层血清素能神经元易损性一致。这些发现为理解HD的病理机制和开发阶段特异性治疗策略提供了重要框架。
论文信息：
Nature Communications volume 16, Article number: 5519 (2025)
DOI: 10.1038/s41467-025-60556-0