德州大学西南医学中心的研究人员发现，一种名为HELZ2的蛋白通过影响肝脏中载脂蛋白B（APOB）的mRNA稳定性，调控进入血液的胆固醇颗粒数量。这一机制揭示了肝脏在排出血脂与储存肝脂之间的精密平衡，为开发新型降脂药物和治疗非酒精性脂肪肝提供了潜在靶点。

他汀类药物是目前降低胆固醇、预防心血管疾病的基石，但其通过抑制胆固醇合成通路起效。一项发表于美国心脏协会期刊《循环》的新研究，发现了一条调控胆固醇代谢的全新路径，可能带来不同于现有策略的治疗方法。

胆固醇“信使”的寿命控制者

血液中的低密度脂蛋白（LDL，即“坏”胆固醇）是动脉粥样硬化斑块的主要成分。这些脂蛋白颗粒的组装离不开一种核心蛋白——载脂蛋白B（apoB）。此前研究多集中于apoB蛋白合成后的加工过程。

德州大学西南医学中心宿主防御遗传学中心及内科学系助理教授Zhao Zhang领导的团队，通过大规模遗传筛选发现了一种名为 HELZ2 的蛋白，它扮演着一个更上游的“调控者”角色。

HELZ2直接作用于编码apoB蛋白的信使RNA（mRNA）——即从DNA到蛋白质的“指令单”。当HELZ2活性增强时，它会加速APOB mRNA的降解，使其“寿命”缩短，从而减少apoB蛋白的合成，最终导致肝脏向血液中释放的含胆固醇颗粒（包括LDL）减少。

“大多数先前的研究集中在apoB蛋白合成之后发生了什么，”该研究共同第一作者、Zhang实验室博士后研究员Yiao Jiang博士解释道，“让我们惊讶的是，HELZ2的作用发生得更早，它通过控制apoB‘指令’在蛋白质产生之前的存活时间来发挥作用。”

一个关键平衡：血液胆固醇与肝脏脂肪的“此消彼长”

研究团队在筛选小鼠模型时，发现了一种导致HELZ2活性增强的基因突变。这些小鼠呈现出清晰的表型：

• 血液中：低密度脂蛋白（LDL）胆固醇和甘油三酯水平降低，动脉粥样硬化风险下降。

• 肝脏中：脂肪堆积增加（即肝脏脂肪变性）。

相反，HELZ2活性较低的小鼠则表现出相反的模式：血脂升高，但肝脏脂肪减少。

“我们可以把HELZ2看作是肝脏和血液之间的一个‘旋钮’，”Zhang博士解释道，“把它调高会降低血液中的胆固醇，但会增加肝脏脂肪。调低则相反。这种平衡使HELZ2作为一个潜在治疗靶点显得尤为有趣。”

这一发现揭示了肝脏在“输出脂质（进入血液）”和“储存脂质（在肝脏）”之间维持精妙平衡的机制。改变HELZ2的活性，会滑动这一平衡点。

治疗前景与未来方向

目前，他汀类药物是降胆固醇的主力。但许多患者无法耐受他汀，或即使使用他汀，心血管残余风险仍然存在。HELZ2的发现开辟了一条通过调节mRNA稳定性来控制胆固醇产生的新途径。

此外，由于HELZ2同时影响肝脏脂肪堆积，该靶点也可能为治疗全球数亿人受影响的非酒精性脂肪性肝病提供新策略。然而，研究者强调，如何精确地“微调”而非完全“开/关” 该靶点，以在降低血脂和避免肝脂堆积之间取得最佳平衡，将是未来药物开发的关键。

“在RNA水平上控制apoB的想法，代表了我们对胆固醇调节思考方式的重大转变，”Zhang博士说，“这给了我们一个新的分子杠杆——以及一套潜在的新工具——来应对这些疾病。”

Journal Reference:
Yiao Jiang, Zhao Zhang. HELZ2 Regulates Apob mRNA Stability to Modulate Fatty Liver Disease and Atherosclerosis. Circulation, 2025; DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.125.076468