青霉素和其他抗生素的出现曾彻底改变了医学，将许多致命性疾病转变为可治愈的疾病。然而，尽管抗生素在临床上已应用超过70年，其杀死细菌的确切机制却长期悬而未决。近日，来自麻省理工学院和波士顿大学的研究人员揭开了三类主要抗生素的潜在杀伤机制：药物通过生成破坏性分子，引发一连串细胞事件，最终对细菌DNA造成致命损伤。相关论文发表于4月20日的《科学》杂志。

研究人员表示，详细了解这一机制有助于改进现有药物。过去40年间，仅有少数新抗生素被开发出来，而大量细菌菌株已对当前药物产生耐药性。

波士顿大学生物医学工程学教授James Collins指出：“这有可能提高我们当前‘武器库’的杀伤效应，减少所需剂量，或使细菌菌株重新对现有抗生素敏感。”

2007年，Collins证明三类主要抗生素——喹诺酮类、β-内酰胺类和氨基糖苷类——可通过生成高度破坏性的羟基自由基来杀伤细菌细胞。当时，他和同事猜测自由基会对所有细胞成分发动全面攻击。麻省理工学院生物学教授Graham Walker解释道：“它们几乎对一切都有反应，会攻击脂质、氧化蛋白质和DNA。”然而，新研究发现，这种损伤大部分并非致命，真正致命的是羟基诱导的鸟嘌呤损伤。鸟嘌呤（G）是DNA的四个基本核苷酸碱基之一。当受损的鸟嘌呤插入DNA时，细菌会试图修复这种损伤，但最终加速了自身死亡。“这并非全部原因，但占据了相当重要的比重，”Walker说。

最初，Walker对DNA修复酶的研究使研究人员怀疑氧化鸟嘌呤可能在抗生素介导的细胞死亡中发挥作用。在第一阶段，他们发现一种特异的DNA聚合酶DinB非常善于利用氧化鸟嘌呤合成DNA。然而，DinB不仅在DNA复制过程中将氧化鸟嘌呤插入其正确配对碱基胞嘧啶（C）对面，还将其插入腺嘌呤（A）对面。当过多氧化鸟嘌呤掺入新DNA链时，细胞无法成功去除这些损伤，最终导致死亡。

基于这些基础DNA修复研究，Walker和同事猜测抗生素生成的羟基自由基可能引发相同的DNA损伤链。事实证明果然如此。一旦抗生素处理导致氧化鸟嘌呤插入DNA，一个旨在修复DNA的细胞系统便会启动。一些称为MutY和MutM的特异性酶通过剪断DNA来启动修复过程，正常情况下这有助于细胞应对氧化鸟嘌呤。然而，这种修复具有高风险，因为它需要打开DNA双螺旋，在错误碱基被替换时切断DNA链。如果两种修复在DNA反向链附近同时发生，就会导致DNA双链断裂，这对细胞通常是致命的。“原本保护你、确保准确性的系统变成了刽子手，”Walker说。

哈佛医学院微生物和免疫生物学教授Deborah Hung表示：“这项研究代表了我们重新了解抗生素作用机制的重要篇章。过去我们认为已知的，现在意识到所有简单假设都是错误的，实际情况更为复杂。”

研究人员指出，在某些情况下，细菌细胞可通过同源重组过程修复双链DNA断裂来自救。使同源重组所需的酶失活，可能提高细菌对抗生素的敏感性。“我们的工作表明，参与双链DNA断裂修复的蛋白可能成为值得探究的靶标，为改变药物杀伤效应提供途径，”Collins说。

此外，研究人员还证实了另一条机制参与氨基糖苷类抗生素引起的细胞死亡。在这些抗生素处理的细胞中，氧化鸟嘌呤被掺入信使RNA，导致错误蛋白生成，进而启动更多羟基自由基生成，产生更多氧化鸟嘌呤。目前，研究人员正致力于进一步了解抗生素杀伤细菌的机制。