近期结束的2006年ACC年会上,有关干细胞治疗缺血性心脏病的报告,既有“采用新注射方法注入干细胞治疗缺血性心肌病研究”显示的令人兴奋的结果,又有“干细胞治疗急性心肌梗死长期随访”令人失望的数据。这一局面再次提醒热衷于干细胞治疗缺血性心脏病的临床医生,要冷静对待这种疗法,要设计并实施更科学、合理的临床试验来客观评价干细胞疗效。干细胞治疗的黄金时期还远未到来,有许多问题尚待解决。

1. PROTECT-CAD试验

来自香港大学Tse报告了第一项随机、对照的直接将干细胞注入心肌治疗慢性缺血性心肌病的临床试验。该研究包括经心肌/经冠脉不同途径注入干细胞,同时尝试了干细胞的替代来源,包括脐带血或经血等。

PROTECT-CAD试验中“假操作”(对照组)是有决定性意义的,无安全性问题。Tse解释了该试验与既往大多数有关急性心肌梗死研究的不同之处。该研究入选“无选择”的慢性缺血性心脏病患者,即经过最佳的药物治疗后仍存在3~4级心绞痛症状的患者。

28例患者随机按2∶1比例接受1~2个剂量的干细胞或“安慰剂-盐水”注入治疗。所有患者均从髂脊抽取干细胞,采用3D NOGA地图系统(Biosense Webster,Diamond Bar,CA)经导管直接注入目标缺血心肌;对照组接受心肌盐水注入,而不注入干细胞。这种“独特”的操作全部完成大概需要几个小时,患者可于注射完成后第二天回家。主要终点是6个月时的运动试验时间;次要终点包括磁共振成像(MRI)测定的左室射血分数(LVEF),单光子发射计算机断层扫描(SPECT)测定心肌灌注以及采用各种方法进行的安全性监测。

试验中19例患者接受干细胞治疗,9例接受盐水注入。细胞治疗组运动时间显著增加20.9%,“对照组”减少了18%(P=0.026)。干细胞治疗组的LVEF显著增加(7.6%对4.6%,P<0.01),同时细胞治疗组负荷诱发的心肌灌注减少31%,而安慰剂组却增加了26%(P=0.04)。

从上述结果可以看出,干细胞注入是安全的——未发现肿瘤发生,心律失常、心肌钙化以及猝死等。Tse还指出,直接经心内膜注入可使11%的干细胞到达心肌部位,而经冠脉注入法仅有2%可到达心肌。

2. 对经心肌和经冠脉联合治疗途径的探索

奥地利维也纳医科大学的Glogar报告了一项前瞻性研究:联合NOGA系统经心肌和经冠脉两种方法注入自体骨髓细胞,治疗17例常规血运重建疗效不佳的缺血性心肌病患者。

与基线相比,患者6个月时整体射血分数(P=0.015)和室壁运动(P=0.035)显著改善。注入细胞的总数与射血分数和局部的线性缩短呈正相关,与负荷诱导和静息的灌注缺失呈线性负相关。与会学者认为,将来应进行随机、双盲研究来比较经心肌与联合经心肌与经冠脉方法的疗效差异。

3. 心肌梗死后冠脉内移植骨髓细胞——BOOST试验18个月随访结果

冠脉内移植自体骨髓细胞可能促进急性心梗后患者左心室功能的恢复。但临床研究表明,急性心梗后移植骨髓干细胞(BMC)只在3~6个月时有效。BMC移植是否可对左心室功能有一个长期的效果?BOOST试验试图回答这一关键性问题。

60例患者在接受经皮冠脉介入治疗(PCI)后,研究者按1∶1随机将其分为两组:对照组继续采用最佳的梗死后治疗方案;BMC移植组在PCI后(4.8±1.3)天时接受冠脉内BMC注射。PCI后(3.5±1.5)天、(6±1)个月、(18±6)个月时患者接受MRI检查。BMC移植未见临床不良反应。对照组的平均LVEF在6、18个月后分别提高了0.7%和3.1%;而BMC移植组分别提高了6.7%和5.9%。6个月时,BMC移植组和对照组的LVEF已存在显著差异;但18个月时,二者差异不再显著(P=0.27)。在18个月的随访过程中,BMC移植组LVEF的恢复速度明显快于对照组(P=0.001)。

该项研究结果显示,与对照组相比,急性梗死后,单独注射BMC对左心室收缩功能未显示长期效益,但急性心肌梗死后BMC移植治疗可提高LVEF的恢复速度。(Circulation 2006,113:1287)

4. 如何看待BOOST研究的长期随访结果?

2004年,BOOST的研究者在Lancet上发表过随机分组的自体BMC移植6个月后的试验结果,发现局部和整体左心室功能均有明显改善,在18个月的随访过程中证明了BMC移植是安全的。但18个月时移植组的局部左室功能和整体LVEF的改善与对照组相比无显著差异,只是移植组整体LVEF提高的速度要快于对照组。该试验也未观察到BMC移植可减少“延迟增强”现象。此外,BMC移植对左室舒张末容积(LVEDV)也无显著影响,提示BMC可能仅对左心室重构有作用。

美国波士顿圣伊丽莎白医疗中心的Losordo对BOOST研究提出质疑:“60例患者的临床试验样本量是否足够(说明问题)?”他认为,“上万例患者参加了溶栓药物的临床试验,正是基于此,重组组织型纤溶酶原激活剂(r-tPA)才被证实可使LVEF改善4%。”

尽管多项小样本临床试验显示了干细胞治疗的益处,但BOOST试验数据仍显示,一种方法治疗的有效性可能是短期的。还有一点非常重要,除了TOPCARE-AMI试验,其他试验都是以6~9个月作为随访终点(TOPCARE-AMI试验12个月随访结果显示,LVEF的改善得到进一步的保持)。更大的问题是,在进行治疗前,研究者是否充分了解这个领域的药代动力学、药效动力学和机制?是否能充分运用现有资源获得最大可能的成功机会?在以细胞为基础的治疗领域中,这仅仅是未被回答问题中的一小部分。

但Losordo补充道,无论如何,我们仍应保持对“以细胞为基础治疗心脏病”的热情。他建议成立某种形式的委员会,以便更好地调查和理解临床前的基础实验结果,并且临床试验应基于临床前实验进行设计。

BOOST试验的长期结果无疑会抑制我们的热情,但“失败”能使我们更好地理解现行的治疗选择。

2006年1月14日,比利时Gasthuisberg大学医院的Janssens等在Lancet上发表了一项随机、双盲、安慰剂对照研究结果:接受干细胞治疗后未见左室功能改善,但细胞移植有利于改善梗死后的心肌重构。他们指出,随机、开放标签的BOOST研究显示了干细胞移植后可改善左室收缩功能的结果,但是该试验为非盲设计。他们还指出,抽取骨髓细胞和经冠脉注射都可以引起细胞因子释放,从而影响随后的梗死愈合和功能恢复,因此,对照组必须进行完全一样的操作,才能真实反应细胞移植的效果。

Janssens等的研究入选了67例患者。患者在接受PCI后均被抽取骨髓,然后经冠脉内注入干细胞或安慰剂。随访4个月时,用MRI观察了LVEF、梗死面积、局部左心室功能等指标。结果显示,两组在左心室功能的恢复上无显著差异(表1),但细胞移植组可显著减少心梗面积,局部收缩功能也获得一定的改善。细胞移植过程中未见不良反应。Janssens等认为,心梗面积的减少与骨髓细胞对梗死心肌的重构作用有关。

2005年11月,在美国心脏学会(AHA)年会上公布了REPAIR-AMI试验结果:6个月时未见左室功能改善(MRI检查)。同时会上还报告,采用左室血管造影检查,4个月时LVEF提高2.5%。目前,不同中心的试验结果不同,其原因可能与多种因素有关:如显像模式的选择、移植细胞的数量和类型、患者年龄、细胞移植的时机、左室功能受损程度以及更长期的随访观察。

Janssens及同事认为,“将来的研究应仔细考虑显像模式的选择和注入骨髓细胞的数量和表型,不同的归巢特性和修复能力,往往和患者年龄、细胞注入时间、左室功能级别有关。”他们同时指出,无论显示何种受益都需要长期的随访。BOOST研究中,18个月时两组的LVEF实际是一样的。

鉴于骨髓细胞移植的花费和复杂性,目前细胞移植在改善左室整体功能上没有显著优势。细胞移植是否有助于大面积心梗或LV功能严重受损患者的心室重构,还有待进一步研究。

5. 入选患者危险性太低,难以显示受益?

美国克利夫兰临床基金会Penn认为,目前的研究结果显示LVEF未获改善,其中一个重要原因是入选病例为低危患者。他指出,由于基线时通过MRI检查的LVEF已为47%,很难期望通过干细胞注入得到进一步提高。最初动物实验阶段,干细胞治疗的潜在益处是从大面积梗死动物中获得的,将来临床试验的对照组应入选急性心肌梗死后发病率和死亡率较高的高危患者。

Penn认为,应将临床与基础研究相结合,虽然未来充满挑战,但值得为之努力。到目前为止,急性心梗的再生治疗还是一个难圆的梦,但我们依然有信心,相信这种方法最终可为心肌梗死患者提供一种有效的治疗手段。



北京大学人民医院心内科 王伟民 刘健
(责任编辑：泉水)